Évaluation de la gemcitabine en tant que chimioradiothérapie chez les patientes atteintes d'un carcinome localement avancé du col de l'utérus et d'une maladie rénale

Au Mexique, le cancer du col de l'utérus (CC) est la deuxième cause de décès chez les femmes, avec un taux de mortalité de 4000 femmes/an. Concernant la prise en charge de ces patients, il existe des preuves du bénéfice de l'adjonction de la chimiothérapie à la radiothérapie chez les patients atteints de CC localement avancé, avec un bénéfice absolu de 10 % en survie globale et une réduction significative des récidives locales. Le cisplatine est actuellement le traitement standard du CC. Les preuves soutiennent que le bénéfice de la chimiothérapie est obtenu chez les patients qui reçoivent au moins 3 cycles de cisplatine à une dose de 40 mg/m2 par semaine. Les effets secondaires du cisplatine comprennent la néphrotoxicité, la neurotoxicité, les nausées et les vomissements, l'ototoxicité, les troubles électrolytiques et l'anémie hémolytique. Pour cette raison, le choix d'utiliser le cisplatine comme radiosensibilisateur nécessite une considération attentive de la fonction rénale du patient, avant l'initiation du traitement. Le taux de filtration glomérulaire se détériore avec l'âge et de nombreux patients ont des maladies médicales comorbides qui compromettent davantage le rein. La gemcitabine a été testée en monothérapie dans le CC pour ses propriétés radiosensibilisantes. Un bénéfice clinique a été rapporté ainsi qu'une tolérance raisonnable à la gemcitabine pendant la radiothérapie. Ainsi, il peut être considéré comme un bon traitement alternatif pour la prise en charge des patients présentant une obstruction urétérale et une éventuelle insuffisance rénale. Même si la gemcitabine est bien tolérée, la posologie pour ces patients doit être considérée avec prudence, car une posologie spécifique n'a pas encore été recommandée pour les patients cancéreux présentant une insuffisance rénale.

Notre objectif est d'évaluer l'innocuité de la chimio-radiothérapie (QT-RT) concomitante à la gemcitabine chez des patients atteints d'un cancer du col de l'utérus localement avancé IB2-IVA et d'une altération rénale. Nos objectifs particuliers sont les suivants :

1. Évaluer la fonction rénale avant, pendant et après le traitement par QT-RT concomitant à la gemcitabine.
2. Évaluer l'innocuité de QT-RT concomitant avec la gemcitabine, selon les critères de toxicité communs dans CTCEA v4.0.
3. Déterminer le taux de réponse objective et clinique après un traitement par QT-RT concomitant à la gemcitabine.
4. Déterminer l'incidence de la procédure de néphrostomie percutanée.
5. Évaluer les critères cliniques et cliniques établis par le protocole pour l'application de la néphrostomie percutanée ou du cathéter double J et son impact sur la fonction rénale.
6. Évaluer la qualité de vie des patients.
7. Déterminer la fréquence des complications pendant et après le traitement par QT-RT concomitant à la gemcitabine.

Notre propos repose sur l'hypothèse suivante. Les patients atteints de CC IB2-IVA localement avancé et de dysfonctionnement rénal, qui reçoivent un QT-RT concomitant avec la gemcitabine, tolèrent l'association avec un débit de filtration glomérulaire > 60 ml/min/1,73 m2, présentent une toxicité limitée (grade l-lll) et un taux de réponse d'au moins 70 %.

Méthodes.

Étudier le design. Il s'agit d'un essai clinique de phase II, ouvert, à un seul bras, national, non randomisé, monocentrique ; évaluer l'innocuité de la gemcitabine chez les patients atteints de CC localement avancé (IB2-IVA) et d'insuffisance rénale, en se référant à l'Institut national du cancer du Mexique (INCAN). 18 patientes seront incluses, atteintes de tumeurs malignes cervicales d'origine épithéliale au niveau du col de l'utérus, avec insuffisance rénale ; candidats au QT-RT. Le recrutement des patients se fera dans les 12 premiers mois, avec un suivi de 12 mois, dont 3 patients par mois, pour compléter l'échantillon total en un an (2017-2018).

Traitement. D'après les preuves du traitement, la meilleure posologie de gemcitabine chez les patients ayant une fonction rénale adéquate est de 300 mg/m2, préparé dans 0,5 litre de chlorure de sodium à 0,9 %, administré par voie intraveineuse en 30 minutes par semaine pendant un maximum de 6 semaines, à partir de la première semaine de radiothérapie ou dès que la formule sanguine est rétablie après transfusion sanguine. Dans notre étude, les patients recevront une radiothérapie concomitante à l'aide d'un faisceau externe libérant 40-50,4 Gy en 20-28 fractions : 1,8 Gy/jour pendant 5 jours/semaine, pendant 4 à 6 semaines. La curiethérapie intracavitaire sera ajoutée pour atteindre un dosage EQD2 total (α/β=10) de 78-86 Gy. En cas d'apparition de ganglions lymphatiques rétropéritonéaux ou para-aortiques, les patients seront traités par des champs étendus de radiothérapie aux doses conventionnelles. La dose sera ajustée jusqu'à 75 % de la dose complète en cas de leucopénie de grade 3 (G3), de neutropénie G3, de thrombocytopénie G3, de diarrhée G3, de radioépithélite ou d'autre toxicité non hématologique G3.

Si la toxicité n'est pas résolue en une semaine, l'application du traitement peut être retardée jusqu'à deux semaines. Si la toxicité persiste, les doses suivantes seront suspendues et le patient ne recevra qu'une radiothérapie. La toxicité aiguë sera évaluée selon le CTCAE (v. 4.03) critères de toxicité. Lorsque cela est possible, le traitement de chimiothérapie coïncidera avec la radiothérapie. Nous ferons tous les efforts raisonnables pour garantir que le traitement de radiothérapie se poursuive sans interruption. L'utilisation du facteur de stimulation des colonies est autorisée à la discrétion du chercheur, il ne doit pas être administré dans les 24 heures avant ou après le traitement par chimiothérapie. Au cours de chaque cycle, dans tous les cas, la clairance de la créatinine sera mesurée.

Lorsqu'une anaphylaxie ou une réaction d'hypersensibilité est suspectée, la perfusion de gemcitabine sera immédiatement arrêtée et remplacée par une solution saline. Un examen physique incluant les signes vitaux sera effectué toutes les 15 minutes, jusqu'à ce que l'état du patient s'améliore. Les voies aériennes resteront gratuites. En cas de réaction locale (urticaire et œdème de Quincke), de l'épinéphrine et de la diphénhydramine doivent être administrées. En cas de bronchospasme, de l'épinéphrine, de la diphenhydramine, de l'hydrocortisone, de la méthylprednisolone et de l'oxygène seront administrés. En cas de fièvre, des manœuvres antipyrétiques seront effectuées et si le patient présente des tremblements, de la dipyrone sera administrée. Le traitement d'urgence sera évalué et individualisé par le médecin des soins immédiats, qui administrera le traitement qu'il juge pertinent pour stabiliser le patient.

L'administration d'autres médicaments sera effectuée si le médecin le juge approprié, mais les patients ne recevront aucun autre traitement anticancéreux dans le cadre de la recherche pendant leur participation à cette étude.

Calcul de la taille de l'échantillon. Un espace échantillon de 18 patients sera inclus si le consentement préalable est acquis et s'ils répondent aux critères d'inclusion.

Cette étude envisagera le remplacement du patient dans la situation suivante : si un événement indésirable survient qui empêche le patient de commencer le traitement décrit précédemment dans le protocole après qu'il ait signé le consentement éclairé.

Analyses statistiques. Une analyse univariée sera effectuée pour décrire la population étudiée. Des statistiques descriptives seront utilisées pour obtenir des mesures de tendance centrale et de dispersion, ainsi que la fréquence de distribution des variables qualitatives. Une analyse bivariée sera effectuée pour observer l'influence entre les variables. Le test de Kruskal-Walliss sera utilisé pour évaluer les variables d'intérêt à différents moments, avant, pendant et après le traitement. Pour évaluer les différences de réponse clinique, nous utiliserons le test exact de Zarah Fisher pour les variables catégorielles et le test U de Mann-Whitney pour les variables quantitatives. Tous les intervalles de confiance seront construits avec une confiance de 95 % (α=0,05). L'interprétation des résultats de l'étude relèvera de la responsabilité des chercheurs. Une analyse intermédiaire et un rapport final sont prévus ; la première analyse sera faite une fois les 17 premiers patients inclus, et l'analyse finale est prévue 12 mois après l'inclusion du dernier patient. Le traitement et l'analyse des données seront effectués avec le progiciel SPSS (version 19.0®) pour Microsoft.

Analyse de sécurité. La sécurité sera évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une demande de chimiothérapie. Pour déterminer l'innocuité de la gemcitabine, les éléments suivants seront évalués : pour évaluer l'innocuité de la fonction rénale, le taux de filtration glomérulaire sera évalué ; pour évaluer la sécurité systémique, le nombre de transfusions sanguines requises, les événements indésirables cliniques (y compris les anomalies de laboratoire), la gravité de chaque événement indésirable selon les critères de toxicité de la version 4.0 du CTCEA, les complications présentées et la toxicité chronique selon les critères RTOG (Acute Radiation Morbidity Scoring Critère). Ceux-ci seront évalués 3 mois après la fin du traitement QT/RT concomitant, lors des visites de suivi.

Procédures.

• Intégration des patients. Les patients peuvent commencer le traitement dans les 21 jours suivant leur inscription à l'étude. Au cours des sept premiers jours précédant l'inclusion des patients dans l'étude, les antécédents cliniques, un examen physique complet comprenant les signes vitaux, le poids et l'état général selon l'échelle ECOG seront effectués. Les données de laboratoire (biométrie hématique, électrolytes sériques, glucose, créatinine sérique, urée, gaz du sang artériel, enzymes de la fonction hépatique, test d'urine général, culture d'urine, clairance de la créatinine en 24 heures, test de grossesse et VIH), seront mesurées dans les 14 premières jours, avant l'inclusion. La cystatine C sérique et l'albumine urinaire seront également déterminées à l'Institut national de cardiologie du Mexique, dans les 21 jours précédant l'inclusion. Des études d'imagerie (PET-CT) seront réalisées pour évaluer la tumeur. Pour évaluer la fonction rénale, une échographie rénale bilatérale et une gammagraphie rénale seront réalisées dans les 28 jours précédant l'inclusion dans l'étude. De plus, une radiographie du thorax sera nécessaire. Si le patient présente une hydronéphrose G3-4, un stent en double J sera utilisé pour une dérivation continente ou une procédure de néphrostomie percutanée, et le patient pourra commencer le traitement dans les 24 à 48 premières heures. Les patients qui répondent aux critères de sélection seront inclus dans l'étude pour commencer le traitement. Avant d'initier QT-RT, des questionnaires de qualité de vie seront appliqués. Pour avoir un examen néphrologique plus précis, les résultats de tous les tests de laboratoire mentionnés précédemment pour chaque patient seront initialement évalués par des néphrologues de l'Institut national de cardiologie et de l'Institut national de nutrition au Mexique.
• Visites pendant l'étude. Après avoir signé le consentement éclairé, la patiente sera informée du moment où elle commencera à participer à l'étude (visite de sélection). Si le patient respecte les critères d'inclusion, un total de 21 visites seront programmées. Parmi celles-ci, 8 visites seront effectuées pendant le traitement (une visite initiale, 6 visites pour QT-RT, 2 à 5 visites pour la curiethérapie) et 8 visites de suivi.
• Surveillance. Les visites des patients après QT-RT auront lieu tous les 3 mois pendant l'année de suivi. Des tests de laboratoire seront effectués à chaque visite (biométrie hématique, électrolytes sériques, glucose, créatinine sérique, urée, enzymes de la fonction hépatique et test urinaire général). En cas de suspicion clinique d'évolution, des études d'images (PET-CT), une échographie rénale bilatérale et un calcul de la clairance de la créatinine seront demandés. Les informations obtenues au cours de cette période seront un examen physique limité, une évaluation de l'état de la performance (ECOG), le poids, la mesure des lésions tumorales par des études d'imagerie et la date de progression ou de récidive. Les événements indésirables tardifs seront évalués à chaque visite programmée. Les questionnaires EORTC QLQ-30 et QLQ Cx-24 seront appliqués lors du suivi tous les 3 mois pendant les deux premières années, et tous les 6 mois pendant les 3 années suivantes.
• Collecte d'échantillons. Aucun échantillon de tissu ou de sang supplémentaire ne sera obtenu, autre que les échantillons de sang utilisés dans le cadre des tests de routine en laboratoire clinique.
• Acquisition du consentement éclairé. Lors de la première visite, le consentement sera lu et expliqué au patient, clarifiant les risques et les avantages liés à l'étude. Deux témoins, indépendants de l'étude, seront présents lors de la lecture et de l'explication du consentement au patient. Le patient aura le choix de ne pas participer ou de se retirer de l'étude à tout moment, sa décision n'affectera pas la qualité des soins et du traitement que le médecin traitant fournira. Le chercheur sera régi par les principes éthiques établis dans l'Accord d'Helsinki. Le médecin répondra adéquatement à toutes les questions d'intérêt pour le patient.

Considérations éthiques. Le comité de recherche et le comité d'éthique de l'Institut national du cancer du Mexique ont approuvé le protocole et le document de consentement éclairé. L'agrément sera valable un an avec possibilité de renouvellement. Une autorisation de l'autorité nationale de régulation, la Commission fédérale pour la protection contre les risques pour la santé (COFEPRIS), sera demandée.

Les patients participant à cette étude seront informés, par le biais du consentement éclairé, de tous les détails concernant cet essai. Les patients qui acceptent de participer à l'essai exprimeront leur volonté en signant le document de consentement éclairé, étant précisé qu'ils peuvent quitter l'essai à tout moment, s'ils le souhaitent.

Considérations réglementaires. Cette étude respecte les principes éthiques établis par la communauté internationale, conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques, au Code de Nüremberg, à l'Accord d'Helsinki, à la Déclaration de Conformité avec la Conférence Internationale sur l'Harmonisation des Lignes Directrices pour les Bonnes Pratiques Cliniques et au Règlement de l'Ordre Général Droit de la santé en matière de recherche pour la santé.