子宮頸部および腎疾患の局所進行癌患者における化学放射線療法としてのゲムシタビンの評価

メキシコでは、子宮頸がん (CC) は女性の 2 番目に多い死因であり、死亡率は 4000 人の女性/年です。 これらの患者の治療に関して、局所進行 CC 患者の放射線療法に化学療法を追加することの利点についての証拠があり、全生存率で 10% の絶対利益と局所再発の有意な減少があります。 シスプラチンは現在、CC の標準治療です。 化学療法の効果は、毎週 40mg/m2 の用量で少なくとも 3 サイクルのシスプラチンを投与された患者で得られることを裏付ける証拠があります。 シスプラチンの副作用には、腎毒性、神経毒性、吐き気と嘔吐、耳毒性、電解質障害、溶血性貧血などがあります。 このため、シスプラチンを放射線増感剤として使用することを選択するには、治療を開始する前に、患者の腎機能を慎重に考慮する必要があります。 糸球体濾過率は年齢とともに低下し、多くの患者は、腎臓をさらに損なう医学的疾患を併発しています。 ゲムシタビンは、その放射線増感特性について CC の単一薬剤としてテストされています。 放射線治療中のゲムシタビンに対する合理的な耐性とともに、臨床的利益が報告されています。 そのため、尿管閉塞や腎不全の可能性がある患者の管理に適した代替治療と考えることができます. ゲムシタビンの忍容性は良好ですが、腎機能障害のあるがん患者には特定の投与量がまだ推奨されていないため、これらの患者への投与量は慎重に検討する必要があります。

私たちの目的は、局所進行子宮頸がん IB2-IVA および腎機能低下患者におけるゲムシタビン併用化学放射線療法 (QT-RT) の安全性を評価することです。 私たちの特定の目的は次のとおりです。

1. ゲムシタビン併用 QT-RT による治療前、治療中、治療後の腎機能を評価します。
2. CTCEA v4.0 の一般的な毒性基準に従って、ゲムシタビンを併用した QT-RT の安全性を評価します。
3. ゲムシタビン併用 QT-RT による治療後の客観的および臨床的反応率を決定します。
4. 経皮的腎瘻術の発生率を決定します。
5. 経皮的腎瘻造設術またはダブル J カテーテルの適用と腎機能への影響に関するプロトコルによって確立された臨床およびキャビネットの基準を評価します。
6. 患者の生活の質を評価します。
7. ゲムシタビン併用 QT-RT による治療中および治療後の合併症の頻度を決定します。

私たちの目的は、次の仮説に基づいています。 局所進行 CC IB2-IVA および腎機能障害を有し、ゲムシタビンと併用する QT-RT を受ける患者は、>60ml/分/1.73m2 の糸球体濾過速度で併用に耐えます。 限定的な毒性 (グレード 1-III) と少なくとも 70% の応答率を示します。

メソッド。

デザインを研究します。 これは、第II相臨床試験、オープン、単一アーム、全国、無作為化されていない、単一施設です。メキシコ国立がん研究所（INCAN）を参照して、局所進行CC（IB2-IVA）および腎機能障害を有する患者におけるゲムシタビンの安全性を評価する。 18人の患者が含まれ、子宮頸部に上皮起源の子宮頸部悪性腫瘍があり、腎障害があります。 QT-RTの候補。 患者の募集は最初の 12 か月に行われ、1 か月あたり 3 人の患者を含む 12 か月のフォローアップが行われ、1 年 (2017 ～ 2018 年) で全サンプルが完成します。

処理。 治療のエビデンスに基づくと、適切な腎機能を有する患者におけるゲムシタビンの最適な投与量は、0.5 リットルの 0.9% 塩化ナトリウムで調製された 300 mg/m2 であり、投与の最初の週から開始して、最大 6 週間、毎週 30 分で IV 投与されます。放射線療法または輸血後に血球数が回復したらすぐに。 私たちの研究デザインでは、患者は40-50.4を放出する外部ビームを使用して併用放射線療法を受けます。 20～28 分割の Gy: 1.8 Gy/日を 1 週間に 5 日、4～6 週間。 腔内小線源治療を追加して、総 EQD2 線量 (α/β=10) を 78 ～ 86 Gy にします。 後腹膜または傍大動脈リンパ節が出現した場合、患者は通常の線量で拡張照射野で治療されます。 グレード3（G3）の白血球減少症、G3の好中球減少症、G3の血小板減少症、G3の下痢、放射線上皮炎、またはその他のG3の非血液学的毒性の場合、用量は完全な用量の最大75％に調整されます。

毒性が 1 週間以内に解消されない場合、治療の適用は最大 2 週間遅れる場合があります。 毒性が持続する場合、その後の投与は中断され、患者は放射線療法のみを受けることになります。 急性毒性は、CTCAE (v. 4.03) 毒性基準。 可能であれば、化学療法は放射線療法と同時に行われます。 放射線治療が中断することなく継続されるよう、あらゆる合理的な努力をいたします。 コロニー刺激因子の使用は研究者の裁量で許可されており、化学療法による治療の前後 24 時間以内に投与すべきではありません。 各サイクル中、すべての場合において、クレアチニンクリアランスが測定されます。

アナフィラキシーまたは過敏症反応が疑われる場合、ゲムシタビン注入は直ちに中止され、生理食塩水に置き換えられます。 バイタルサインを含む身体検査は、患者の状態が改善するまで 15 分ごとに行われます。 気道は無料に保たれます。 局所反応（蕁麻疹および血管神経性浮腫）が発生した場合は、エピネフリンおよびジフェンヒドラミンを投与する必要があります。 気管支痙攣の場合、エピネフリン、ジフェンヒドラミン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、および酸素が投与されます。 発熱の場合は解熱処置が行われ、患者が震えている場合はジピロンが投与されます。 緊急治療は、患者を安定させるために適切であると判断した治療を施す当直医によって評価され、個別化されます。

医師が適切と判断した場合、他の薬剤の投与が行われますが、この研究に参加している間、患者は研究中の他の抗がん療法を受けません。

サンプルサイズの計算。 事前の同意が得られ、包含基準を満たしている場合、18 人の患者のサンプル空間が含まれます。

この研究では、次の状況で患者の交換を検討します:患者がインフォームドコンセントに署名した後、プロトコルで以前に説明された治療を開始することを妨げる有害事象が発生した場合。

統計分析。 研究集団を説明するために単変量解析が行われます。 記述統計を使用して、中心傾向と分散の尺度、および質的変数の分布頻度を取得します。 変数間の影響を観察するために二変量分析が実行されます。 Kruskal-Walliss 検定を使用して、治療前、治療中、治療後のさまざまな時点で関心のある変数を評価します。 臨床反応の違いを評価するために、カテゴリー変数には Zarah Fisher の正確確率検定を使用し、量的変数には Mann-Whitney U 検定を使用します。 すべての信頼区間は、95% の信頼度 (α=0.05) で構築されます。 研究結果の解釈は研究者の責任となります。 中間分析と最終レポートが計画されています。最初の分析は、最初の 17 人の患者が含まれた時点で行われ、最終分析は、最後の患者が含まれてから 12 か月後に計画されます。 データの処理と分析は、Microsoft 用の SPSS パッケージ (バージョン 19.0®) で実行されます。

安全分析。 安全性は、少なくとも1回の化学療法の申請を受けたすべての患者で評価されます。 ゲムシタビンの安全性を判断するために、以下が評価されます。腎機能の安全性を評価するために、糸球体濾過率が評価されます。全身の安全性、必要な輸血の回数、臨床的有害事象（臨床検査値の異常を含む）、CTCEA バージョン 4.0 の毒性基準に従って各有害事象の重症度、提示された合併症、および RTOG 基準（Acute Radiation Morbidity Scoring）に従って慢性毒性を評価するため基準）。 これらは、付随するQT / RT治療を完了してから3か月後に、フォローアップ訪問で評価されます。

手順。

• 患者の包含。 患者は、研究に登録されてから 21 日以内に治療を開始することができます。 患者を研究に含める前の最初の7日間、病歴、バイタルサイン、体重、およびECOGスケールによる全身状態を含む完全な身体検査が行われます。 臨床検査データ（血液バイオメトリー、血清電解質、グルコース、血清クレアチニン、BUN、動脈血ガス、肝機能酵素、一般的な尿検査、尿培養、24時間以内のクレアチニンクリアランス、妊娠検査およびHIV）は、最初の14時間以内に測定されます日、含める前に。 血清シスタチンCおよび尿アルブミンも、組み入れる前の21日以内に、メキシコの国立心臓病研究所で測定されます。 腫瘍を評価するために画像検査（PET-CT）が行われます。 腎機能を評価するために、両側腎超音波検査および腎ガンマグラフィーを研究に含める前の28日以内に実施する。 さらに、胸部レントゲン撮影が必要になります。 患者が水腎症 G3-4 を呈している場合は、禁制転換または経皮的腎瘻術のためにダブル J ステントが使用され、患者は最初の 24 ～ 48 時間以内に治療を開始できます。 選択基準を満たす患者は、治療を開始するための研究に含まれます。 QT-RTを開始する前に、生活の質に関するアンケートが適用されます。 より正確な腎臓検査を行うために、各患者について前述したすべての臨床検査の結果は、最初にメキシコの国立心臓病研究所と国立栄養研究所の腎臓専門医によって評価されます。
• 研究中の訪問。 インフォームド コンセントに署名した後、患者はいつ研究への参加を開始するかを通知されます (スクリーニング訪問)。 患者が選択基準に準拠している場合、合計 21 回の来院が予定されます。 これらのうち、治療中に8回の訪問が行われ（初回の訪問、QT-RTの場合は6回、小線源治療の場合は2〜5回）、フォローアップの場合は8回です。
• モニタリング。 QT-RT 後の患者の来院は、フォローアップの年に 3 か月ごとになります。 臨床検査は来院ごとに行われます（血中バイオメトリー、血清電解質、グルコース、血清クレアチニン、BUN、肝機能酵素、および一般的な尿検査）。 臨床的に進行が疑われる場合は、画像検査 (PET-CT)、両側腎超音波検査、およびクレアチニン クリアランス計算が要求されます。 この期間中に得られる情報は、限られた身体検査、全身状態評価（ECOG）、体重、画像検査による腫瘍病変の測定、および進行または再発の日付です。 遅発性有害事象は、予定された各来院時に評価されます。 EORTC QLQ-30 および QLQ Cx-24 アンケートは、フォローアップ中に最初の 2 年間は 3 か月ごと、次の 3 年間は 6 か月ごとに適用されます。
• サンプル コレクション。 定期的な臨床検査の一部として使用される血液サンプルを除いて、組織または追加の血液サンプルは取得されません。
• インフォームドコンセントの取得。 最初の訪問では、同意が読まれ、患者に説明され、研究に伴うリスクと利点が明確になります。 研究から独立した2人の証人が、同意書が読み上げられ、患者に説明される際に同席します。 患者はいつでも研究に参加しない、または参加を辞退することができます。彼女の決定は、主治医が提供するケアと治療の質に影響しません。 研究者は、ヘルシンキ合意で確立された倫理原則に準拠します。 医師は、患者が関心を持っているすべての事項に適切に対応します。

倫理的配慮。 メキシコの国立がん研究所の研究委員会と倫理委員会は、プロトコルとインフォームド コンセント文書を承認しました。 承認は 1 年間有効で、再承認の可能性があります。 国の規制当局である健康被害に対する保護のための連邦委員会 (COFEPRIS) からの承認が要求されます。

この研究に参加している患者には、インフォームド コンセントを通じて、この研究に関するすべての詳細が通知されます。 治験への参加に同意した患者は、希望すればいつでも治験をやめることができることを明確にした上で、インフォームド コンセント文書に署名することで意思を表明します。

規制に関する考慮事項。 この研究は、国際社会によって確立された倫理原則を遵守し、グッド クリニカル プラクティス、ニュルンベルク コード、ヘルシンキ アコード、グッド クリニカル プラクティスのための調和ガイドラインに関する国際会議への準拠に関する声明、および一般的な規則に従っています。健康のための研究の問題における健康の法則。