吉西他滨作为局部晚期宫颈癌和肾病患者放化疗的评估

在墨西哥，宫颈癌 (CC) 是女性第二大常见死因，每年有 4000 名女性死亡。 关于这些患者的治疗，有证据表明局部晚期 CC 患者在放疗的基础上加用化疗，总体生存率绝对提高 10%，局部复发率显着降低。 顺铂是目前 CC 的标准治疗方法。 有证据表明，每周接受至少 3 个周期的 40mg/m2 顺铂治疗的患者可获得化疗的益处。 顺铂的副作用包括肾毒性、神经毒性、恶心和呕吐、耳毒性、电解质紊乱和溶血性贫血。 出于这个原因，选择使用顺铂作为放射增敏剂需要在开始治疗之前仔细考虑患者的肾功能。 肾小球滤过率随着年龄的增长而恶化，许多患者患有进一步损害肾脏的合并症。 吉西他滨已在 CC 中作为单一药物进行放射增敏特性测试。 已经报道了临床获益以及放疗期间对吉西他滨的合理耐受性。 因此，它可以被认为是治疗输尿管梗阻和可能的肾功能衰竭患者的一种很好的替代治疗方法。 尽管吉西他滨耐受性良好，但应谨慎考虑这些患者的剂量，因为尚未向伴有肾功能障碍的癌症患者推荐特定剂量。

我们的目的是评估局部晚期宫颈癌 IB2-IVA 和肾功能恶化患者联合吉西他滨的化放疗 (QT-RT) 的安全性。 我们的具体目标如下：

1. 在 QT-RT 联合吉西他滨治疗之前、期间和之后评估肾功能。
2. 根据 CTCEA v4.0 中的常见毒性标准，评估伴随 QT-RT 与吉西他滨的安全性。
3. 确定 QT-RT 联合吉西他滨治疗后的客观和临床反应率。
4. 确定经皮肾造口术的发生率。
5. 评估经皮肾造口术或双 J 导管应用协议制定的临床和内阁标准及其对肾功能的影响。
6. 评价患者的生活质量。
7. 确定 QT-RT 联合吉西他滨治疗期间和之后并发症的发生率。

我们的目标基于以下假设。 患有局部晚期 CC IB2-IVA 和肾功能不全的患者同时接受 QT-RT 和吉西他滨，可以耐受肾小球滤过率 >60ml/min/1.73m2 的组合， 显示出有限的毒性（l-lll 级）和至少 70% 的响应率。

方法。

学习规划。 这是一项 II 期临床试验，开放、单臂、全国、非随机、单中心；参考墨西哥国家癌症研究所 (INCAN) 评估吉西他滨在局部晚期 CC (IB2-IVA) 和肾功能不全患者中的安全性。 将包括18名患者，患有子宫颈上皮起源的宫颈恶性肿瘤，伴有肾功能损害； QT-RT 的候选人。 前12个月招募患者，随访12个月，每月3名患者，完成一年（2017-2018）的总样本。

治疗。 根据治疗证据，肾功能良好的患者吉西他滨的最佳剂量为 300 mg/m2，在 0.5 升 0.9% 氯化钠中配制，每周 30 分钟静脉注射，最多 6 周，从第一周开始放疗或输血后血细胞计数恢复后立即进行。 在我们的研究设计中，患者将使用释放 40-50.4 的外部光束接受伴随放疗 20-28 次 Gy：1.8 Gy/天，每周 5 天，持续 4 至 6 周。 将添加腔内近距离放射治疗以达到 78-86 Gy 的 EQD2 总剂量 (α/β=10)。 如果出现腹膜后或主动脉旁淋巴结，患者将接受常规剂量的扩大放疗范围。 如果发生 3 级 (G3) 白细胞减少症、G3 中性粒细胞减少症、G3 血小板减少症、G3 腹泻、放射性上皮炎或其他 G3 非血液学毒性，剂量将调整至完整剂量的 75%。

如果毒性在一周内没有得到解决，治疗应用可能会延迟最多两周。 如果毒性持续存在，将暂停后续剂量，患者将仅接受放射治疗。 急性毒性将根据 CTCAE (v. 4.03) 毒性标准。 如果可能，化学疗法将与放射疗法同时进行。 我们将尽一切合理努力确保放射治疗不间断地继续进行。 研究人员可酌情使用集落刺激因子，不应在化疗前后 24 小时内使用。 在每个周期中，在所有情况下，都将测量肌酐清除率。

当怀疑有过敏反应或超敏反应时，吉西他滨输注将立即停止并用生理盐水代替。 每15分钟进行一次身体检查，包括生命体征，直到患者的病情好转。 航空公司将保持免费。 如果发生局部反应（荨麻疹和血管神经性水肿），应给予肾上腺素和苯海拉明。 如果出现支气管痉挛，将给予肾上腺素、苯海拉明、氢化可的松、甲泼尼龙和氧气。 如果发烧，将进行退热操作，如果患者出现颤抖，将给予安乃近。 紧急治疗将由即时关注医生进行评估和个性化，他们将实施他认为相关的治疗以稳定患者。

如果医生认为合适，将给予其他药物，但患者在参与本研究时不会接受任何其他研究中的抗癌治疗。

样本量计算。 如果获得事先同意并且符合纳入标准，将包括 18 名患者的样本空间。

本研究将在以下情况下考虑更换患者：如果发生不良事件，使患者在签署知情同意书后无法开始方案中先前描述的治疗。

统计分析。 将进行单变量分析来描述研究人群。 描述性统计将用于获取集中趋势和离散度的度量，以及定性变量的分布频率。 将执行双变量分析以观察变量之间的影响。 Kruskal-Walliss 检验将用于评估治疗前、治疗期间和治疗后不同时间点的感兴趣变量。 为了评估临床反应的差异，我们将对分类变量使用 Zarah Fisher 的精确检验，对定量变量使用 Mann-Whitney U 检验。 所有置信区间都将以 95% (α=0.05) 的置信度构建。 研究结果的解释将由研究人员负责。 计划进行中期分析和最终报告；一旦纳入前 17 名患者，将进行首次分析，计划在纳入最后一名患者后 12 个月进行最终分析。 数据处理和分析将使用 Microsoft 的 SPSS 软件包（版本 19.0®）执行。

安全分析。 将对接受过至少一次化疗的所有患者进行安全性评估。 为确定吉西他滨的安全性，将评估以下内容： 为评估肾功能的安全性，将评估肾小球滤过率；评估系统安全性、所需输血次数、临床不良事件（包括实验室异常）、根据 CTCEA 4.0 版毒性标准的每种不良事件的严重程度、出现的并发症以及根据 RTOG 标准（急性辐射发病率评分）的慢性毒性标准）。 这些将在完成伴随 QT/RT 治疗后 3 个月的随访中进行评估。

程序。

• 患者纳入。 患者可在参加研究后 21 天内开始治疗。 在将患者纳入研究之前的前 7 天，将根据 ECOG 量表进行临床病史、完整的身体检查，包括生命体征、体重和一般状况。 实验室数据（血液生物测定、血清电解质、葡萄糖、血清肌酐、BUN、动脉血气、肝功能酶、一般尿检、尿培养、24 小时肌酐清除率、妊娠试验和 HIV），将在前 14 天内测量天，在纳入之前。 血清胱抑素 C 和尿白蛋白也将在纳入前 21 天内在墨西哥国家心脏病学研究所进行测定。 将进行影像学研究 (PET-CT) 以评估肿瘤。 为评估肾功能，将在纳入研究前 28 天内进行双侧肾脏超声和肾脏伽马射线照相术。 此外，还需要进行胸片检查。 如果患者出现肾积水 G3-4，将使用双 J 支架进行大陆分流，或经皮肾造口术，患者可在最初的 24-48 小时内开始治疗。 符合选择标准的患者将被纳入研究以开始治疗。 在开始 QT-RT 之前，将应用生活质量问卷。 为了进行更准确的肾病检查，墨西哥国家心脏病学研究所和国家营养研究所的肾病学家将对前面提到的每位患者的所有实验室检查结果进行初步评估。
• 学习期间的访问。 签署知情同意书后，将告知患者何时开始参与研究（筛选访视）。 如果患者符合纳入标准，将安排总共 21 次就诊。 其中，治疗期间将进行 8 次就诊（初次就诊，QT-RT 6 次，近距离放疗 2 至 5 次），以及 8 次随访。
• 监控。 QT-RT 后的患者访问将在后续年度每 3 个月进行一次。 每次访问都将进行实验室测试（血液生物测定、血清电解质、葡萄糖、血清肌酐、尿素氮、肝功能酶和一般尿液检查）。 如果临床怀疑进展，将要求进行图像研究（PET-CT）、双侧肾脏超声和肌酐清除率计算。 在此期间获得的信息将是有限的身体检查、体能状态评估 (ECOG)、体重、通过影像学研究测量的肿瘤病变以及进展或复发的日期。 迟发不良事件将在每次预定就诊时进行评估。 EORTC QLQ-30 和 QLQ Cx-24 问卷将在前两年每 3 个月一次的随访期间应用，随后 3 年每 6 个月一次。
• 样品采集。 除了用作常规临床实验室测试的一部分的血样外，不会获得任何组织或额外的血样。
• 知情同意获取。 在第一次就诊时，将向患者阅读并解释同意书，阐明研究中涉及的风险和益处。 当阅读同意书并向患者解释时，将有两名独立于研究的证人在场。 患者可以随时选择不参加或退出研究，她的决定不会影响主治医师提供的护理和治疗质量。 研究人员将受到赫尔辛基协议中确立的道德原则的约束。 医生将充分回应患者感兴趣的所有问题。

道德考虑。 墨西哥国家癌症研究所的研究委员会和伦理委员会已经批准了协议和知情同意书。 批准有效期为一年，可以重新批准。 将请求国家监管机构联邦健康危害保护委员会 (COFEPRIS) 的授权。

通过知情同意书，参与本研究的患者将被告知有关本试验的所有细节。 同意参加试验的患者将通过签署知情同意书来表达他们的意愿，并明确他们可以随时退出试验，如果他们愿意的话。

监管考虑。 本研究遵守国际社会制定的伦理原则，符合临床试验质量管理规范、纽伦堡守则、赫尔辛基协议、遵守国际临床试验质量管理规范协调指南会议的声明和一般法规健康研究中的健康法。