Kombinovaná terapie s entinostatem a pembrolizumabem u recidivujících a refrakterních lymfomů

Kritéria pro zařazení:

• V době podpisu informovaného souhlasu je pacientovi ≥ 18 let
• Pacient má histologicky potvrzenou diagnózu klasického Hodgkinova lymfomu na zařazujícím pracovišti.
• Pacienti s Hodgkinovým lymfomem musí podstoupit alespoň 2 předchozí léčebné režimy. Pacienti by měli odmítnout autologní transplantaci nebo být nezpůsobilí k autologní transplantaci
• Předchozí inhibitor HDAC a/nebo anti-PD1, anti-PDL1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anticytotoxická protilátka proti antigenu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) byla povolena, dokud z ní pacient měl klinický prospěch. Pacienti mohou v současné době užívat inhibitor kontrolního bodu nebo inhibitor HDAC, včetně jednoho ze studovaných léků, v době screeningu.
• Pacient má alespoň jedno místo měřitelného onemocnění (≥ 1,5 cm), což může být lymfatická uzlina nebo extranodální léze, která je pozorována ve screeningových zobrazovacích studiích do 28 dnů od zahájení léčby studovaným lékem
• Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
  • Krevní destičky ≥75 x 10^9/l
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl

  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 1,5 x ULN (příp.

    ≤ 3 x ULN, pokud jsou játra postižena onemocněním

  • Celkový sérový bilirubin nebo plazmatický bilirubin ≤ 1,5 x ULN ( ≤ 3 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s prokázaným jaterním postižením, dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem)
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombin
  • Čas (PT) ≤ 1,5 × ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5×ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • Pacienti s GFR > 45 ml/min. Pacienti s GFR 45-59 ml/min jsou způsobilí, ale podstoupí úpravu dávky, jak je uvedeno v části 9.0.1
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vhodnou metodu antikoncepce. Subjekty musí dodržovat požadavek na antikoncepci ode dne zahájení studijní medikace (nebo 14 dní před zahájením studijní medikace pro orální antikoncepci) během celé studie a až 120 dnů po poslední dávce zkušební terapie.

Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

• Muži ve fertilním věku (oddíl 9.8.2) musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v části 9.8.2- Subjekty musí dodržovat požadavek na antikoncepci ode dne zahájení studijní medikace (nebo 14 dní před zahájením studijní medikace pro orální antikoncepci) během celé studie a až 120 dnů po poslední dávce zkušební terapie.

Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

Kritéria vyloučení:

• Diagnostikováno nebo léčeno pro malignitu jinou než je indikace ve studii s výjimkou

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění po dobu nejméně 2 let před první dávkou studijní léčby
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění
• Historie viru lidské imunodeficience (HIV)
• Aktivní infekce hepatitidou B nebo C
• Historie aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza)
• Současné zařazení do jiné terapeutické hodnocené klinické studie nebo se účastnil(a) studie s hodnocenou látkou a podstoupil(a) studijní terapii nebo použil(a) testované zařízení do 4 týdnů od první dávky hodnoceného léku
• Známé postižení lymfomem CNS
• Jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce nebo jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru výzkumníka mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek entinostatu nebo zařadit studii výsledky v nepřiměřeném riziku.
• Jakákoli anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitida
• Infarkt myokardu nebo arteriální tromboembolické příhody během 6 měsíců před výchozím stavem nebo těžká nebo nestabilní angina pectoris, onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo QTc interval > 470 ms.
• Torsades de pointes, ventrikulární tachykardie nebo ventrikulární fibrilace v anamnéze během 6 měsíců před screeningem
• Nekontrolované srdeční selhání nebo hypertenze nebo nekontrolovaný diabetes mellitus
• Jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění (vyloučeno/výjimka z pravidla: jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií, diabetes mellitus I. typu, jedinci s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci, Sjorgenův syndrom, nevyžadující psoriázu systémová léčba nebo stavy, u kterých se neočekává, že by se opakovaly při absenci vnějšího spouštěče).
• Jakýkoli syndrom, který vyžaduje pokračující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 7 dnů od podání studovaného léku. Poznámka: Inhalační nebo topické steroidy a dávky pro náhradu nadledvin jsou povoleny
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Podání usmrcených vakcín je povoleno. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo měl přetrvávající a nekontrolované nežádoucí příhody z poslední předchozí léčby.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu
• Nedávno podstoupil chemoterapii během 2 týdnů před prvním dnem studie

• Před 1. dnem studie podstoupil nedávno terapii malými molekulami během 3 poločasů

  °Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií do </= 1. stupně nebo základní linie. Mohou být způsobilí účastníci s </= neuropatií 2. stupně

• Podstoupil radioterapii (s vyloučením ozařování jedné oblasti [např. zapojené uzlové sezení], která neinterferuje s hodnocením odpovědi na jiných místech) během 2 týdnů před 1. dnem studie

  ° Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebují kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu

• Alergie na benzamid nebo neaktivní složky entinostatu