Combinatietherapie met Entinostat en Pembrolizumab bij recidiverende en refractaire lymfomen

Inclusiecriteria:

• Patiënt is ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Patiënt heeft histologisch bevestigde diagnose van klassiek Hodgkin-lymfoom bij inschrijvende instelling.
• Hodgkin-lymfoompatiënten moeten ten minste 2 eerdere behandelingen hebben gehad. Patiënten hadden moeten weigeren of niet in aanmerking komen voor autologe transplantatie
• Een eerdere HDAC-remmer en/of anti-PD1-, anti-PDL1-, anti-PDL2-, anti-CD137- of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4)-antilichaam was toegestaan ​​zolang de patiënt er klinisch voordeel van had. Patiënten kunnen momenteel op het moment van screening een checkpoint-remmer of HDAC-remmer gebruiken, inclusief een van de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Patiënt heeft ten minste één plaats van meetbare ziekte (≥ 1,5 cm), dit kan een lymfeklier- of extranodale laesie zijn, die binnen 28 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel wordt gezien bij screening-beeldvormingsonderzoeken
• Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 1

• Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie door:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
  • Bloedplaatjes ≥75 x 10^9/L
  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9,0 g/dl

  • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 1,5 x ULN (of

    ≤3 x ULN als lever betrokken is bij ziekte

  • Totaal serumbilirubine of plasmabilirubine ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met gedocumenteerde leverbetrokkenheid, goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombine
  • Tijd (PT) ≤1,5×ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5×ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
  • Patiënten met GFR>45 ml/min. Patiënten met GFR 45-59 ml/min komen in aanmerking, maar zullen dosisaanpassingen ondergaan zoals gespecificeerd in rubriek 9.0.1
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken. Proefpersonen moeten zich houden aan de anticonceptie-eis vanaf de dag waarop met de studiemedicatie wordt gestart (of 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie voor orale anticonceptie) gedurende de gehele studie en tot 120 dagen na de laatste dosis van de proeftherapie.

Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

• Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (rubriek 9.8.2) moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken zoals uiteengezet in rubriek 9.8.2- Proefpersonen moeten zich houden aan de anticonceptie-eis vanaf de dag waarop met de studiemedicatie wordt gestart (of 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie voor orale anticonceptie) gedurende de gehele studie en tot 120 dagen na de laatste dosis van de proeftherapie.

Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

Uitsluitingscriteria:

• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit dan de onderzochte indicatie, behalve voor

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte gedurende ten minste 2 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
• Geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv)
• Actieve hepatitis B- of C-infectie
• Geschiedenis van actieve tbc (Bacillus Tuberculose)
• Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel en heeft binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel onderzoekstherapie gekregen of een onderzoeksapparaat gebruikt
• Bekende CZS-lymfoombetrokkenheid
• Elke ongecontroleerde actieve systemische infectie of elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen, de absorptie of het metabolisme van entinostat-capsules kan verstoren, of het onderzoek kan resultaten met onnodig risico.
• Elke voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, tekenen van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Myocardinfarct of arteriële trombo-embolische voorvallen binnen 6 maanden voorafgaand aan baseline of ernstige of onstabiele angina, ziekte van de New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV, of een QTc-interval > 470 msec.
• Geschiedenis van torsades de pointes, ventriculaire tachycardie of ventrikelfibrillatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
• Ongecontroleerd hartfalen of hypertensie of ongecontroleerde diabetes mellitus
• Elke actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (uitgesloten/uitzondering op de regel: proefpersonen met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen, diabetes mellitus type I, proefpersonen met hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging, syndroom van Sjorgen, psoriasis waarvoor geen systemische behandeling, of aandoeningen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren als er geen externe trigger is).
• Elk syndroom dat voortdurende systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 7 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Let op: geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses zijn toegestaan
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Heeft een levend vaccin of levend verzwakt vaccin gekregen binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie. Toediening van gedode vaccins is toegestaan. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of heeft aanhoudende en ongecontroleerde bijwerkingen van de meest recente eerdere therapie.
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad
• Heeft recente chemotherapie gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1

• Heeft recent therapie met kleine moleculen gehad binnen 3 halfwaardetijden van het middel voorafgaand aan onderzoeksdag 1

  °Deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot </= Graad 1 of baseline. Deelnemers met </= Graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen

• Radiotherapie heeft ondergaan (met uitsluiting van bestraling op één gebied [bijv. betrokken knoopszit] die de responsbeoordeling op andere plaatsen niet verstoort) binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1

  °Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad

• Allergie voor benzamide of inactieve componenten van entinostat