Terapia combinada con entinostat y pembrolizumab en linfomas en recaída y refractarios

Criterios de inclusión:

• El paciente tiene ≥ 18 años de edad al momento de firmar el Consentimiento Informado
• El paciente tiene un diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma de Hodgkin clásico en la institución de inscripción.
• Los pacientes con linfoma de Hodgkin deben haber recibido al menos 2 regímenes anteriores. Los pacientes deberían haber rechazado o no ser elegibles para el trasplante autólogo
• Inhibidor HDAC previo y/o anticuerpo anti-PD1, anti-PDL1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) permitido siempre que el paciente haya recibido beneficio clínico de ellos. Los pacientes pueden estar tomando actualmente un inhibidor de puntos de control o un inhibidor de HDAC, incluido uno de los medicamentos del estudio, en el momento de la selección.
• El paciente tiene al menos un sitio de enfermedad medible (≥ 1,5 cm), que puede ser un ganglio linfático o una lesión extraganglionar, que se observa en los estudios de detección por imágenes dentro de los 28 días posteriores al inicio del fármaco del estudio.
• El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1

• El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos al:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥75 x 10^9/L
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL

  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 1,5 x ULN (o

    ≤3 x LSN si el hígado está afectado por la enfermedad

  • Bilirrubina sérica total o bilirrubina plasmática ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con compromiso hepático documentado, Síndrome de Gilbert bien documentado)
  • Relación Internacional Normalizada (INR) o Protrombina
  • Tiempo (PT) ≤1,5 ​​× ULN a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • Pacientes con FG>45 ml/min. Los pacientes con TFG de 45-59 ml/min son elegibles pero se les ajustará la dosis como se especifica en la sección 9.0.1
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado. Los sujetos deben cumplir con el requisito de anticoncepción desde el día del inicio de la medicación del estudio (o 14 días antes del inicio de la medicación del estudio para la anticoncepción oral) durante todo el estudio y hasta 120 días después de la última dosis de la terapia de prueba.

Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

• Los sujetos masculinos en edad fértil (Sección 9.8.2) deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 9.8.2- Los sujetos deben cumplir con el requisito de anticoncepción desde el día del inicio de la medicación del estudio (o 14 días antes del inicio de la medicación del estudio para la anticoncepción oral) durante todo el estudio y hasta 120 días después de la última dosis de la terapia de prueba.

Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

Criterio de exclusión:

• Diagnosticado o tratado por una neoplasia maligna distinta de la indicación en estudio, excepto por

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante al menos 2 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Historia del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)
• Infección activa por hepatitis B o C
• Antecedentes de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico de investigación terapéutico o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Compromiso conocido de linfoma del SNC
• Cualquier infección sistémica activa no controlada o cualquier enfermedad potencialmente mortal, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de entinostat o interrumpir el estudio. resultados con un riesgo indebido.
• Cualquier historial de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa
• Infarto de miocardio o eventos tromboembólicos arteriales dentro de los 6 meses anteriores al inicio o angina grave o inestable, enfermedad de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), o un intervalo QTc > 470 mseg.
• Antecedentes de Torsades de pointes, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular en los 6 meses anteriores a la selección
• Insuficiencia cardiaca no controlada o hipertensión o diabetes mellitus no controlada
• Cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune (excluidos/excepción a la regla: sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta, diabetes mellitus tipo I, sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal, síndrome de Sjorgen, psoriasis que no requiera tratamiento sistémico, o condiciones que no se espera que se repitan en ausencia de un desencadenante externo).
• Cualquier síndrome que requiera tratamiento sistémico continuo con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Importante: se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal
• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticanceroso previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o tiene eventos adversos persistentes y no controlados de la terapia anterior más reciente.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido
• Ha tenido quimioterapia reciente dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio

• Ha tenido terapia de molécula pequeña reciente dentro de las 3 vidas medias del agente antes del día 1 del estudio

  °Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta </= Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía de </= Grado 2 pueden ser elegibles

• Ha recibido radioterapia (con la exclusión de la radiación en un área [p. asiento ganglionar involucrado] que no interfiere con la evaluación de la respuesta en otros sitios) dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio

  °Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación

• Alergia a la benzamida o componentes inactivos de entinostat