Terapia Combinada com Entinostat e Pembrolizumab em Linfomas Recidivantes e Refratários

Critério de inclusão:

• O paciente tem ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
• O paciente tem diagnóstico confirmado histologicamente de linfoma de Hodgkin clássico na instituição de inscrição.
• Os pacientes com linfoma de Hodgkin devem ter recebido pelo menos 2 regimes anteriores. Os pacientes deveriam ter recusado ou serem inelegíveis para transplante autólogo
• Inibidor de HDAC anterior e/ou anti-PD1, anti-PDL1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo anti-antigénio associado a linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) permitido desde que o paciente receba benefícios clínicos dele. Os pacientes podem estar atualmente em um inibidor de checkpoint ou inibidor de HDAC, incluindo um dos medicamentos do estudo, no momento da triagem.
• O paciente tem pelo menos um local de doença mensurável (≥ 1,5 cm), que pode ser linfonodo ou lesão extranodal, que é observada em estudos de imagem de triagem dentro de 28 dias após o início do medicamento em estudo
• O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• O paciente tem medula óssea e função de órgão adequadas por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥75 x 10^9/L
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL

  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 1,5 x LSN (ou

    ≤3 x LSN se o fígado estiver envolvido com a doença

  • Bilirrubina sérica total ou bilirrubina plasmática ≤ 1,5 x LSN (≤ 3 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com envolvimento hepático documentado, síndrome de Gilbert bem documentada)
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Protrombina
  • Tempo (PT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
  • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
  • Pacientes com TFG>45 ml/min. Os pacientes com GFR 45-59 ml/min são elegíveis, mas serão submetidos a ajustes de dose conforme especificado na seção 9.0.1
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado. Os indivíduos devem aderir ao requisito de contracepção desde o dia do início da medicação do estudo (ou 14 dias antes do início da medicação do estudo para contracepção oral) durante todo o estudo e até 120 dias após a última dose da terapia experimental.

Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

• Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar (Seção 9.8.2) devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 9.8.2- Os indivíduos devem aderir ao requisito de contracepção desde o dia do início da medicação do estudo (ou 14 dias antes do início da medicação do estudo para contracepção oral) durante todo o estudo e até 120 dias após a última dose da terapia experimental.

Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

Critério de exclusão:

• Diagnosticado ou tratado para malignidade diferente da indicação em estudo, exceto para

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por pelo menos 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• História do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
• Infecção ativa por hepatite B ou C
• História de tuberculose ativa (bacilo da tuberculose)
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico experimental terapêutico ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Envolvimento conhecido de linfoma do SNC
• Qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada ou qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do indivíduo, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de entinostat ou interromper o estudo resultados em risco indevido.
• Qualquer história de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteroides, evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonia ativa não infecciosa
• Infarto do miocárdio ou eventos tromboembólicos arteriais dentro de 6 meses antes da linha de base ou angina grave ou instável, doença Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou um intervalo QTc > 470 mseg.
• História de Torsades de pointes, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular nos 6 meses anteriores à triagem
• Insuficiência cardíaca ou hipertensão não controlada ou diabetes mellitus não controlada
• Qualquer doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune (excluído/exceção à regra: indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida, diabetes mellitus tipo I, indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal, síndrome de Sjorgen, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições nas quais não se espera recorrência na ausência de um desencadeador externo).
• Qualquer síndrome que requeira tratamento sistêmico contínuo com corticosteroides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 7 dias após a administração do medicamento em estudo. Nota: esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal são permitidos
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Teve um anticorpo monoclonal anticâncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou tem eventos adversos persistentes e não controlados da terapia anterior mais recente.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido
• Teve quimioterapia recente dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo

• Recebeu terapia recente com pequenas moléculas dentro de 3 meias-vidas do agente antes do dia 1 do estudo

  °Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para </= Grau 1 ou linha de base. Os participantes com </= neuropatia de grau 2 podem ser elegíveis

• Recebeu radioterapia (com exclusão de radiação em uma área [p. sit nodal envolvido] que não interfere com a avaliação de resposta em outros locais) dentro de 2 semanas antes do estudo dia 1

  °Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação

• Alergia à benzamida ou componentes inativos do entinostat