Комбинированная терапия энтиностатом и пембролизумабом при рецидивирующих и рефрактерных лимфомах

Критерии включения:

• Возраст пациента ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
• У пациента гистологически подтвержден диагноз классической лимфомы Ходжкина при поступлении в учреждение.
• Пациенты с лимфомой Ходжкина должны пройти как минимум 2 предшествующих режима лечения. Пациенты должны были отказаться или не иметь права на аутологическую трансплантацию.
• Предварительный прием ингибитора HDAC и/или антител против PD1, анти-PDL1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антигена 4, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4), разрешен, пока пациент получает от него клиническую пользу. В настоящее время пациенты могут принимать ингибиторы контрольных точек или ингибиторы HDAC, включая один из исследуемых препаратов, во время скрининга.
• У пациента имеется по крайней мере один участок поддающегося измерению заболевания (≥ 1,5 см), который может представлять собой лимфатический узел или экстранодальное поражение, которое видно при скрининговых визуализирующих исследованиях в течение 28 дней после начала приема исследуемого препарата.
• Состояние пациента по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1

• У пациента адекватная функция костного мозга и органов за счет:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 10^9/л
  • Тромбоциты ≥75 x 10^9/л
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9,0 г/дл

  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 1,5 x ВГН (или

    ≤3 x ВГН, если поражена печень

  • Общий билирубин сыворотки или билирубин плазмы ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с подтвержденным поражением печени, хорошо документированным синдромом Жильбера)
  • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбин
  • Время (ПВ) ≤1,5×ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов
  • Пациенты с СКФ>45 мл/мин. Пациенты с СКФ 45-59 мл/мин подходят, но им будет проведена коррекция дозы, как указано в разделе 9.0.1.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции. Субъекты должны соблюдать требования к контрацепции со дня начала приема исследуемого препарата (или за 14 дней до начала приема исследуемого препарата для пероральной контрацепции) на протяжении всего исследования и до 120 дней после последней дозы пробной терапии.

Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

• Субъекты мужского пола детородного возраста (раздел 9.8.2) должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, как указано в разделе 9.8.2- Субъекты должны соблюдать требования к контрацепции со дня начала приема исследуемого препарата (или за 14 дней до начала приема исследуемого препарата для пероральной контрацепции) на протяжении всего исследования и до 120 дней после последней дозы пробной терапии.

Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

Критерий исключения:

• Диагноз или лечение по поводу злокачественного новообразования, отличного от изучаемого показания, за исключением

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с лечебной целью, при отсутствии известного активного заболевания в течение как минимум 2 лет до первой дозы исследуемого препарата.
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания
• История вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Активная инфекция гепатита В или С
• История активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Одновременная регистрация в другом терапевтическом исследовательском клиническом исследовании или участие в исследовании исследуемого агента и получение исследуемого препарата или использование исследуемого устройства в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Известное вовлечение лимфомы ЦНС
• Любая неконтролируемая активная системная инфекция или любое опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, повлиять на всасывание или метаболизм капсул энтиностата или поставить крест на исследовании. результаты при неоправданном риске.
• Любой (неинфекционный) пневмонит в анамнезе, требующий назначения стероидов, признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита
• Инфаркт миокарда или артериальная тромбоэмболия в течение 6 месяцев до исходного уровня, тяжелая или нестабильная стенокардия, болезнь III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или интервал QTc > 470 мс.
• История Torsades de pointes, желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков в течение 6 месяцев до скрининга
• Неконтролируемая сердечная недостаточность или артериальная гипертензия или неконтролируемый сахарный диабет
• Любое активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе (исключение/исключение из правила: витилиго или разрешенная детская астма/атопия, сахарный диабет I типа, субъекты с гипотиреозом, устойчивым к заместительной гормональной терапии, синдром Сьергена, псориаз, не требующий системное лечение или состояния, повторение которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера).
• Любой синдром, требующий постоянного системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 7 дней после введения исследуемого препарата. Примечание: разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы заместительной терапии надпочечников.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Допускается введение убитых вакцин. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или имеют стойкие и неконтролируемые побочные эффекты от самой последней предшествующей терапии.
• Имела трансплантацию аллогенной ткани/солидного органа
• Недавняя химиотерапия в течение 2 недель до дня исследования 1

• Недавняя низкомолекулярная терапия в течение 3 периодов полувыведения агента до 1-го дня исследования

  ° Участники должны оправиться от всех НЯ, вызванных предшествующей терапией, до </= степени 1 или исходного уровня. Участники с нейропатией </= степени 2 могут иметь право на участие.

• Получил лучевую терапию (с исключением облучения одной области [например, вовлеченное узловое положение], которое не мешает оценке ответа в других местах) в течение 2 недель до 1-го дня исследования

  ° Участники должны оправиться от всех связанных с радиацией отравлений, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.

• Аллергия на бензамид или неактивные компоненты энтиностата