Terapia di combinazione con entinostat e pembrolizumab nei linfomi recidivanti e refrattari

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha ≥ 18 anni di età al momento della firma del consenso informato
• Il paziente ha una diagnosi istologicamente confermata di linfoma di Hodgkin classico presso l'istituto di iscrizione.
• I pazienti con linfoma di Hodgkin devono aver ricevuto almeno 2 regimi precedenti. I pazienti avrebbero dovuto rifiutare o non essere idonei al trapianto autologo
• Precedente inibitore HDAC e/o anticorpo anti-PD1, anti-PDL1, anti-PD-L2, anti-CD137 o antigene 4 associato ai linfociti T anti-citotossici (CTLA-4) consentito a condizione che il paziente ne abbia tratto beneficio clinico. I pazienti possono attualmente assumere un inibitore del checkpoint o un inibitore dell'HDAC, incluso uno dei farmaci in studio, al momento dello screening.
• - Il paziente ha almeno un sito di malattia misurabile (≥ 1,5 cm), che può essere una lesione linfonodale o extranodale, che viene osservata negli studi di imaging di screening entro 28 giorni dall'inizio del farmaco in studio
• Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1

• Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi mediante:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
  • Piastrine ≥75 x 10^9/L
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL

  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 1,5 x ULN (o

    ≤3 x ULN se il fegato è coinvolto nella malattia

  • Bilirubina sierica totale o bilirubina plasmatica ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con interessamento epatico documentato, sindrome di Gilbert ben documentata)
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o protrombina
  • Tempo (PT) ≤1,5×ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5×ULN a meno che il paziente non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
  • Pazienti con GFR>45 ml/min. I pazienti con GFR 45-59 ml/min sono idonei ma saranno sottoposti ad aggiustamenti della dose come specificato nella sezione 9.0.1
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. I soggetti devono aderire al requisito della contraccezione dal giorno dell'inizio del farmaco in studio (o 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio per la contraccezione orale) durante l'intero studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia di prova.

Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

• I soggetti di sesso maschile in età fertile (Sezione 9.8.2) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 9.8.2- I soggetti devono aderire al requisito della contraccezione dal giorno dell'inizio del farmaco in studio (o 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio per la contraccezione orale) durante l'intero studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia di prova.

Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

Criteri di esclusione:

• Diagnosticato o trattato per tumore maligno diverso dall'indicazione in studio ad eccezione di

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente da almeno 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia
• Storia del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Infezione attiva da epatite B o C
• Storia di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico sperimentale terapeutico o ha partecipato a uno studio di un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Coinvolgimento noto di linfoma del sistema nervoso centrale
• Qualsiasi infezione sistemica attiva incontrollata o qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di entinostat o mettere lo studio risultati a rischio eccessivo.
• Qualsiasi storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva
• Infarto del miocardio o eventi tromboembolici arteriosi entro 6 mesi prima del basale o angina grave o instabile, malattia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o intervallo QTc > 470 msec.
• Storia di torsioni di punta, tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare nei 6 mesi precedenti lo screening
• Insufficienza cardiaca incontrollata o ipertensione o diabete mellito non controllato
• Qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune (escluso/eccezione alla regola: soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta, diabete mellito di tipo I, soggetti con ipotiroidismo stabile alla sostituzione ormonale, sindrome di Sjorgen, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno).
• - Qualsiasi sindrome che richieda un trattamento sistemico in corso con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 7 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Da notare: sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenali
• Donne in gravidanza o che allattano
• - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o ha eventi avversi persistenti e non controllati dalla terapia precedente più recente.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico
• - Ha avuto una chemioterapia recente entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio

• - Ha ricevuto una recente terapia con piccole molecole entro 3 emivite dell'agente prima del giorno 1 dello studio

  °I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a </= Grado 1 o al basale. I partecipanti con </= neuropatia di grado 2 possono essere idonei

• Ha ricevuto radioterapia (con l'esclusione delle radiazioni in un'area [ad es. sede nodale coinvolta] che non interferisce con la valutazione della risposta in altri siti) entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio

  °I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni

• Allergia alla benzamide o componenti inattivi di entinostat