Thérapie combinée avec l'entinostat et le pembrolizumab dans les lymphomes récidivants et réfractaires

Critère d'intégration:

• Le patient a ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé
• Le patient a un diagnostic histologiquement confirmé de lymphome hodgkinien classique dans l'établissement d'inscription.
• Les patients atteints de lymphome hodgkinien doivent avoir reçu au moins 2 régimes antérieurs. Les patients doivent avoir refusé ou être inéligibles pour une greffe autologue
• Antécédents d'inhibiteur d'HDAC et/ou d'anticorps anti-PD1, anti-PDL1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-cytotoxiques T-lymphocytes associés à l'antigène 4 (CTLA-4) autorisés tant que le patient en a bénéficié sur le plan clinique. Les patients peuvent actuellement être sous inhibiteur de point de contrôle ou inhibiteur d'HDAC, y compris l'un des médicaments à l'étude, au moment du dépistage.
• Le patient a au moins un site de maladie mesurable (≥ 1,5 cm), qui peut être un ganglion lymphatique ou une lésion extraganglionnaire, qui est observée lors des études d'imagerie de dépistage dans les 28 jours suivant le début du médicament à l'étude
• Le patient a un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes en :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
  • Plaquettes ≥75 x 10^9/L
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL

  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 1,5 x LSN (ou

    ≤ 3 x LSN si le foie est impliqué dans la maladie

  • Bilirubine sérique totale ou bilirubine plasmatique ≤ 1,5 x LSN (≤ 3 x LSN avec bilirubine directe dans la plage normale chez les patients présentant une atteinte hépatique documentée, syndrome de Gilbert bien documenté)
  • Rapport international normalisé (INR) ou prothrombine
  • Temps (TP) ≤ 1,5 × LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • Patients avec GFR> 45 ml/min. Les patients avec un DFG de 45-59 ml/min sont éligibles mais subiront des ajustements de dose comme spécifié dans la rubrique 9.0.1
• - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate. Les sujets doivent respecter l'exigence de contraception à partir du jour de l'initiation du médicament à l'étude (ou 14 jours avant l'initiation du médicament à l'étude pour la contraception orale) tout au long de l'étude, et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.

Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

• Les sujets masculins en âge de procréer (Section 9.8.2) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué dans la Section 9.8.2- Les sujets doivent respecter l'exigence de contraception à partir du jour de l'initiation du médicament à l'étude (ou 14 jours avant l'initiation du médicament à l'étude pour la contraception orale) tout au long de l'étude, et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.

Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

Critère d'exclusion:

• Diagnostiqué ou traité pour une tumeur maligne autre que l'indication à l'étude, sauf pour

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente pendant au moins 2 ans avant la première dose du traitement à l'étude
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Antécédents du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Infection active par l'hépatite B ou C
• Antécédents de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique expérimentale thérapeutique ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• Atteinte connue du lymphome du SNC
• Toute infection systémique active non contrôlée ou toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme des gélules d'entinostat, ou mettre l'étude résultats à un risque indu.
• Tout antécédent de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, preuve de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite active non infectieuse
• Infarctus du myocarde ou événements thromboemboliques artériels dans les 6 mois précédant l'état initial ou angor sévère ou instable, maladie de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), ou intervalle QTc > 470 msec.
• Antécédents de torsades de pointes, de tachycardie ventriculaire ou de fibrillation ventriculaire dans les 6 mois précédant le dépistage
• Insuffisance cardiaque ou hypertension non contrôlée ou diabète sucré non contrôlé
• Toute maladie auto-immune active ou antécédent documenté de maladie auto-immune (exclu/exception à la règle : sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu, diabète sucré de type I, sujets atteints d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif, syndrome de Sjorgen, psoriasis ne nécessitant pas traitement systémique ou affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe).
• Tout syndrome nécessitant un traitement systémique continu avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. À noter : les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement des surrénales sont autorisés
• Femmes enceintes ou allaitantes
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés
• A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou a des événements indésirables persistants et incontrôlés du traitement antérieur le plus récent.
• A subi une greffe allogénique de tissu ou d'organe solide
• A eu une chimiothérapie récente dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude

• A reçu récemment une thérapie par petites molécules dans les 3 demi-vies de l'agent avant le jour 1 de l'étude

  °Les participants doivent s'être remis de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à </= Grade 1 ou au départ. Les participants atteints de neuropathie </= Grade 2 peuvent être éligibles

• A reçu une radiothérapie (à l'exclusion de la radiothérapie sur une zone [par ex. siège nodal impliqué] qui n'interfère pas avec l'évaluation de la réponse dans d'autres sites) dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude

  ° Les participants doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux rayonnements, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique

• Allergie au benzamide ou aux composants inactifs de l'entinostat