Epacadostat v kombinaci s pembrolizumabem a azacitidinem u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
2. Mít v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let.
3. Diagnóza mikrosatelitně stabilního (MSS) mCRC bude založena na histologickém nebo cytologickém potvrzení. Histologické nebo cytologické potvrzení stavu MSS bude založeno na imunohistochemickém (IHC) nebo PCR testu s certifikací CLIA.
4. Mít mCRC, který byl dříve léčen v současnosti schválenými standardními terapiemi, včetně chemoterapie na bázi fluoropyrimidinu, oxaliplatiny a irinotekanu, terapie anti-VEGF a, pokud je KRAS divokého typu, terapie anti-EGFR.
5. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST1.1.
6. Alespoň jedno z nádorových míst musí být přístupné pro biopsii jádrovou jehlou a toto nemusí být místo onemocnění použité k měření protinádorové odpovědi.
7. Mít stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG.
8. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
9. Prokázat adekvátní funkci orgánu, jak je definována v tabulce 1 (oddíl 3.1.9), všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby.
10. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

11. Subjekty ve fertilním věku (část 5.7.2) musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.7.2 - Antikoncepce, po dobu studie až do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.

    Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

12. Muži ve fertilním věku (oddíl 5.7.2) musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.7.2- Antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
2. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávkách přesahujících 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
3. Měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených činidly podanými více než 4 týdny dříve.

4. Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

   Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.

   Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

5. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
6. Má rozsáhlou metastatickou nádorovou zátěž v játrech (> 30 % objemu jater) sérovým albuminem
7. Má známou renální tubulární acidózu se sérovým bikarbonátem
8. Má známou přecitlivělost na azacitidin nebo mannitol.
9. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
10. Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo epacadostat (INCB024360) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
11. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou.
12. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
13. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
14. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
15. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
16. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
17. Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
18. byl dříve léčen protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoxickým antigenem-4 (CTLA-4) asociovaným s T-lymfocyty (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů), nebo inhibitor indoleamin 2,3-dioxygenázy (IDO).
19. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
20. Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).

21. Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.

    Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

22. Jakákoli anamnéza serotoninového syndromu po podání 1 nebo více serotonergních léků.
23. Použití jakéhokoli inhibitoru monoaminooxidázy (MAOI) nebo léku spojeného s významnou inhibiční aktivitou monoaminooxidázy (MAO) (uvedeno v tabulce 4; část 5.5) během 21 dnů od cyklu 1 den 1.
24. Užívání jakýchkoli doplňků melatoninu do 21 dnů od cyklu 1 den 1.

25. Použití jakéhokoli inhibitoru UGT1A9, včetně (oddíl 5.5): acitretin, amitriptylin, androsteron, cyklosporin, dasatinib, diklofenak, diflunisal, efavirenz, erlotinib, estradiol (17-beta), flutamid, geftinib, izinaminová kyselina iprymatryrhetinib , ketokonazol, kyselina linolová, kyselina mefenamová, kyselina mykofenolová, kyselina niflumová, nilotinib, fenobarbital, fenylbutazon, fenytoin, probenecid, propofol, chinidin, ritonavir, sorafenib, sulfinpyrazon, kyselina valprolová 1 den během 1 dnů cyklu 1 1 den, kyselina valprolová a verapamil.

    Poznámka: Propofol, pokud se používá pro krátkodobou sedaci během chirurgických/bioptických výkonů, je povolen po konzultaci s předsedou protokolu nebo sponzorem. Přečtěte si prosím podrobný návod k použití propofolu v části 5.5)

26. Přítomnost gastrointestinálního stavu, který může ovlivnit absorpci léčiva.
27. Anamnéza nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný. Subjekty se screeningovým QTc intervalem > 480 ms jsou vyloučeny. U subjektů se zpožděním intraventrikulárního vedení (interval QRS 120 ms) lze se souhlasem sponzora použít místo QTc interval JTc. Subjekty s blokem levého raménka jsou vyloučeny. Subjekty s prodloužením QTc v důsledku kardiostimulátoru se mohou zapsat, pokud je JT normální nebo se souhlasem lékařského monitoru.