Epacadostat en combinación con pembrolizumab y azacitidina en sujetos con cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

1. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Tener al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
3. El diagnóstico de CCRm estable en microsatélites (MSS) se basará en la confirmación histológica o citológica. La confirmación histológica o citológica del estado de MSS se basará en un ensayo de PCR o inmunohistoquímica (IHC) certificado por CLIA.
4. Tienen mCRC que se trató previamente con terapias estándar actualmente aprobadas, incluida la quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, una terapia anti-VEGF y, si es KRAS de tipo salvaje, una terapia anti-EGFR.
5. Tener una enfermedad medible basada en RECIST1.1.
6. Al menos 1 de los sitios del tumor debe ser susceptible de biopsia con aguja gruesa y este puede no ser el sitio de la enfermedad utilizado para medir la respuesta antitumoral.
7. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.
8. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
9. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la Tabla 1 (Sección 3.1.9), todos los análisis de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

11. Las mujeres en edad fértil (Sección 5.7.2) deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 5.7.2 - Anticoncepción, durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

    Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

12. Los sujetos masculinos en edad fértil (Sección 5.7.2) deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 5.7.2- Anticoncepción, desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto

Criterio de exclusión:

1. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
2. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo esteroides sistémicos crónicos (en dosis que superan los 10 mg diarios del equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
3. Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.

4. Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

   Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.

   Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.

5. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
6. Tiene una carga tumoral metastásica extensa en el hígado (> 30% del volumen hepático) con albúmina sérica
7. Tiene acidosis tubular renal conocida con bicarbonato sérico.
8. Tiene hipersensibilidad conocida a la azacitidina o al manitol.
9. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
10. Hipersensibilidad a pembrolizumab o epacadostat (INCB024360) o a alguno de sus excipientes.
11. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba.
12. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
13. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
14. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
15. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
16. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
17. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
18. Ha recibido terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control), o inhibidor de indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO).
19. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
20. Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).

21. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.

    Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

22. Cualquier antecedente de síndrome serotoninérgico después de recibir 1 o más fármacos serotoninérgicos.
23. Uso de cualquier inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) o fármaco asociado con una actividad inhibidora significativa de la monoaminooxidasa (MAO) (enumerados en la Tabla 4; Sección 5.5) dentro de los 21 días del día 1 del ciclo 1.
24. Uso de cualquier suplemento de melatonina dentro de los 21 días del ciclo 1 día 1.

25. Uso de cualquier inhibidor de UGT1A9, incluidos (Sección 5.5): acitretina, amitriptilina, androsterona, ciclosporina, dasatinib, diclofenaco, diflunisal, efavirenz, erlotinib, estradiol (17-beta), flutamida, geftinib, gemfibrozilo, ácido glicirretínico, glicirricina, imatinib, imipramina , ketoconazol, ácido linoleico, ácido mefenámico, ácido micofenólico, ácido niflúmico, nilotinib, fenobarbital, fenilbutazona, fenitoína, probenecid, propofol, quinidina, ritonavir, sorafenib, sulfinpirazona, ácido valproico y verapamilo dentro de los 21 días del ciclo 1 día 1.

    Nota: El propofol, cuando se usa para la sedación a corto plazo durante los procedimientos quirúrgicos o de biopsia, está permitido después de consultar con el presidente del protocolo o el patrocinador. Consulte las instrucciones detalladas para el uso de propofol en la Sección 5.5)

26. Presencia de una afección gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco.
27. Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluyen los sujetos con un intervalo QTc de cribado > 480 ms. Para sujetos con un retraso en la conducción intraventricular (intervalo QRS de 120 ms), se puede usar el intervalo JTc en lugar del QTc con la aprobación del patrocinador. Se excluyen los sujetos con bloqueo de rama izquierda del haz de His. Los sujetos con prolongación del QTc debido a un marcapasos pueden inscribirse si el JT es normal o con la aprobación del monitor médico.