Epacadostat 联合 Pembrolizumab 和阿扎胞苷治疗转移性结直肠癌患者

纳入标准：

1. 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
2. 在签署知情同意书之日至少年满 18 岁。
3. 微卫星稳定 (MSS) mCRC 的诊断将基于组织学或细胞学确认。 MSS 状态的组织学或细胞学确认将基于 CLIA 认证的免疫组织化学 (IHC) 或 PCR 测定。
4. mCRC 之前已接受过目前批准的标准疗法治疗，包括基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗、抗 VEGF 疗法，以及如果是 KRAS 野生型，则抗 EGFR 疗法。
5. 患有基于 RECIST1.1 的可测量疾病。
6. 至少有 1 个肿瘤部位必须适合空芯针活检，并且这可能不是用于测量抗肿瘤反应的疾病部位。
7. ECOG 体能量表的体能状态为 0 或 1。
8. 预期寿命至少为 12 周。
9. 证明表 1（第 3.1.9 节）中定义的足够器官功能， 所有筛选实验室应在治疗开始后 14 天内进行。
10. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

11. 有生育能力的女性受试者（第 5.7.2 节）必须愿意在研究过程中使用第 5.7.2 节 - 避孕中概述的适当避孕方法，直至最后一次研究药物给药后 120 天。

    注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

12. 有生育能力的男性受试者（第 5.7.2 节）必须同意使用第 5.7.2 节中概述的适当避孕方法- 避孕，从第一剂研究治疗开始到最后一剂研究治疗后 120 天。

注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕方法，则禁欲是可以接受的

排除标准：

1. 目前正在或已经参与了研究药物的研究或在首次治疗后 4 周内使用了研究设备。
2. 被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（剂量超过每天 10 毫克泼尼松当量）或在首次试验治疗前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
3. 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过单克隆抗体，或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。

4. 在研究第 1 天之前的 4 周内曾接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前服用药物而导致的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。

   注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。

   注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。

5. 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。
6. 具有血清白蛋白的肝脏广泛转移性肿瘤负荷（> 30% 的肝脏体积）
7. 已知肾小管酸中毒伴有血清碳酸氢盐
8. 已知对阿扎胞苷或甘露醇过敏。
9. 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
10. 对 pembrolizumab 或 epacadostat (INCB024360) 或其任何赋形剂过敏。
11. 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。
12. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
13. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
14. 有需要全身治疗的活动性感染。
15. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
16. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
17. 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
18. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛或任何其他抗体或药物）的治疗专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路）或吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO) 抑制剂。
19. 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
20. 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。

21. 在第一次试验治疗前 30 天内接受过活疫苗接种。

    注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

22. 接受一种或多种血清素能药物后有任何血清素综合征史。
23. 在第 1 周期第 1 天的 21 天内使用任何单胺氧化酶抑制剂 (MAOI) 或与显着单胺氧化酶 (MAO) 抑制活性相关的药物（列于表 4；第 5.5 节）。
24. 在第 1 周期第 1 天的 21 天内使用任何褪黑激素补充剂。

25. 使用任何 UGT1A9 抑制剂，包括（第 5.5 节）：阿维A、阿米替林、雄酮、环孢菌素、达沙替尼、双氯芬酸、二氟尼柳、依非韦伦、厄洛替尼、雌二醇（17-β）、氟他胺、吉非替尼、吉非罗齐、甘草次酸、甘草甜素、伊马替尼、丙咪嗪、酮康唑、亚油酸、甲芬那酸、麦考酚酸、尼氟酸、尼罗替尼、苯巴比妥、保泰松、苯妥英、丙磺舒、丙泊酚、奎尼丁、利托那韦、索拉非尼、磺吡酮、丙戊酸和维拉帕米在第 1 周期第 1 天的 21 天内。

    注意：异丙酚在手术/活检过程中用于短期镇静时，在与​​方案主席或赞助商协商后允许使用。 请查看5.5节丙泊酚的详细使用说明）

26. 存在可能影响药物吸收的胃肠道疾病。
27. 异常心电图 (ECG) 的历史或存在，在研究者看来，具有临床意义。 筛查 QTc 间期 > 480 ms 的受试者被排除在外。 对于脑室内传导延迟（QRS 间期 120 毫秒）的受试者，经申办者批准，可以使用 JTc 间期代替 QTc。 排除有左束支传导阻滞的受试者。 如果 JT 正常或经医疗监护仪批准，因起搏器导致 QTc 延长的受试者可以入组。