Epacadostat in combinatie met pembrolizumab en azacitidine bij proefpersonen met gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces.
2. Minstens 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
3. De diagnose van microsatellietstabiele (MSS) mCRC zal gebaseerd zijn op histologische of cytologische bevestiging. De histologische of cytologische bevestiging van de MSS-status zal gebaseerd zijn op CLIA-gecertificeerde immunohistochemie (IHC) of PCR-assay.
4. mCRC hebben die eerder is behandeld met momenteel goedgekeurde standaardtherapieën, waaronder chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, een anti-VEGF-therapie en, indien KRAS wildtype, een anti-EGFR-therapie.
5. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST1.1.
6. Ten minste 1 van de tumorlocaties moet vatbaar zijn voor kernnaaldbiopsie en dit is mogelijk niet de locatie van de ziekte die wordt gebruikt om de antitumorrespons te meten.
7. Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de ECOG-prestatieschaal.
8. Levensverwachting van minimaal 12 weken.
9. Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in Tabel 1 (Sectie 3.1.9), alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.
10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

11. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd (Sectie 5.7.2) moeten bereid zijn om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken, zoals beschreven in Sectie 5.7.2 - Anticonceptie, voor het verloop van het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.

    Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

12. Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (rubriek 5.7.2) moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken zoals uiteengezet in rubriek 5.7.2- Anticonceptie, beginnend met de eerste dosis studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie.

Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon

Uitsluitingscriteria:

1. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
2. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische corticosteroïdtherapie (in doses van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
3. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

4. Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

   Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.

   Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.

5. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
6. Heeft uitgebreide gemetastaseerde tumorbelasting in de lever (> 30% van het levervolume) met serumalbumine
7. Heeft een bekende renale tubulaire acidose met serumbicarbonaat
8. Heeft een bekende overgevoeligheid voor azacitidine of mannitol.
9. Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
10. Overgevoeligheid voor pembrolizumab of epacadostat (INCB024360) of voor één van de hulpstoffen.
11. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt.
12. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
13. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis.
14. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
15. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
16. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
17. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
18. Eerder is behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel specifiek gericht op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes), of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)-remmer.
19. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
20. Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).

21. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen.

    Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

22. Elke voorgeschiedenis van serotoninesyndroom na ontvangst van 1 of meer serotonerge geneesmiddelen.
23. Gebruik van een monoamineoxidaseremmer (MAOI) of geneesmiddel geassocieerd met significante monoamineoxidase (MAO) remmende activiteit (vermeld in tabel 4; rubriek 5.5) binnen 21 dagen van cyclus 1 dag 1.
24. Gebruik van eventuele melatoninesupplementen binnen 21 dagen van cyclus 1 dag 1.

25. Gebruik van een UGT1A9-remmer, waaronder (rubriek 5.5): acitretine, amitriptyline, androsteron, ciclosporine, dasatinib, diclofenac, diflunisal, efavirenz, erlotinib, estradiol (17-bèta), flutamide, geftinib, gemfibrozil, glycyrrhetinezuur glycyrrhizine, imatinib, imipramine , ketoconazol, linolzuur, mefenaminezuur, mycofenolzuur, nifluminezuur, nilotinib, fenobarbital, fenylbutazon, fenytoïne, probenecide, propofol, kinidine, ritonavir, Sorafenib, sulfinpyrazon, valproïnezuur en verapamil binnen 21 dagen van cyclus 1 dag 1.

    Let op: Propofol, indien gebruikt voor kortdurende sedatie tijdens chirurgische/biopsieprocedures, is toegestaan ​​na overleg met de voorzitter van het protocol of de sponsor. Raadpleeg de gedetailleerde instructies voor het gebruik van propofol in rubriek 5.5)

26. Aanwezigheid van een gastro-intestinale aandoening die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden.
27. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal elektrocardiogram (ECG) dat naar de mening van de onderzoeker klinisch relevant is. Proefpersonen met een screening QTc-interval > 480 ms zijn uitgesloten. Voor proefpersonen met een intraventriculaire geleidingsvertraging (QRS-interval 120 ms) kan het JTc-interval worden gebruikt in plaats van het QTc met toestemming van de sponsor. Proefpersonen met een linkerbundeltakblok zijn uitgesloten. Onderwerpen met QTc-verlenging als gevolg van een pacemaker kunnen worden ingeschreven als de JT normaal is of met goedkeuring van een medische monitor.