Эпакадостат в комбинации с пембролизумабом и азацитидином у пациентов с метастатическим колоректальным раком

Критерии включения:

1. Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
2. Быть не моложе 18 лет на день подписания информированного согласия.
3. Диагноз микросателлитно-стабильного (МСС) мКРР будет основываться на гистологическом или цитологическом подтверждении. Гистологическое или цитологическое подтверждение статуса MSS будет основано на CLIA-сертифицированном иммуногистохимическом (IHC) или ПЦР-анализе.
4. Иметь мКРР, который ранее лечился одобренными в настоящее время стандартными методами лечения, включая химиотерапию на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, терапию против VEGF и, если KRAS дикого типа, терапию против EGFR.
5. Наличие измеримого заболевания на основе RECIST1.1.
6. По крайней мере, 1 из участков опухоли должен поддаваться толстоигольной биопсии, и это может не быть местом заболевания, используемым для измерения противоопухолевого ответа.
7. Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.
8. Продолжительность жизни не менее 12 недель.
9. Демонстрировать адекватную функцию органа, как определено в таблице 1 (раздел 3.1.9), все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения.
10. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

11. Субъекты женского пола детородного возраста (раздел 5.7.2) должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в разделе 5.7.2 «Контрацепция», в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

    Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

12. Субъекты мужского пола детородного возраста (раздел 5.7.2) должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, как указано в разделе 5.7.2- Контрацепция, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Примечание. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для субъекта.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
2. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
3. Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.

4. Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 4 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

   Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.

   Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.

5. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
6. Имеет обширную метастатическую опухоль в печени (> 30% объема печени) с сывороточным альбумином
7. Известный почечный канальцевый ацидоз с бикарбонатом сыворотки
8. Имеет известную гиперчувствительность к азацитидину или манниту.
9. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
10. Повышенная чувствительность к пембролизумабу или эпакадостату (INCB024360) или любому из их вспомогательных веществ.
11. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения.
12. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
13. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
14. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
15. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
16. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
17. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
18. Получал предшествующую терапию антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, антителами против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство). специально направленный на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек), или ингибитор индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO).
19. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
20. Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).

21. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения.

    Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

22. Любая история серотонинового синдрома после приема 1 или более серотонинергических препаратов.
23. Использование любого ингибитора моноаминоксидазы (ИМАО) или препарата, обладающего значительной ингибирующей активностью в отношении моноаминоксидазы (МАО) (перечислены в Таблице 4; Раздел 5.5) в течение 21 дня цикла 1 день 1.
24. Использование любых добавок мелатонина в течение 21 дня цикла 1 день 1.

25. Использование любого ингибитора UGT1A9, включая (раздел 5.5): ацитретин, амитриптилин, андростерон, циклоспорин, дазатиниб, диклофенак, дифлунизал, эфавиренц, эрлотиниб, эстрадиол (17-бета), флутамид, гефтиниб, гемфиброзил, глицирретиновая кислота, глицирризин, иматиниб, имипрамин , кетоконазол, линолевая кислота, мефенамовая кислота, микофеноловая кислота, нифлумовая кислота, нилотиниб, фенобарбитал, фенилбутазон, фенитоин, пробенецид, пропофол, хинидин, ритонавир, сорафениб, сульфинпиразон, вальпроевая кислота и верапамил в течение 21 дня цикла 1 день 1.

    Примечание. Использование пропофола для кратковременной седации во время хирургических процедур/биопсии разрешено после консультации с руководителем протокола или спонсором. Пожалуйста, ознакомьтесь с подробной инструкцией по применению пропофола в Разделе 5.5)

26. Наличие желудочно-кишечных заболеваний, которые могут повлиять на всасывание препарата.
27. Анамнез или наличие отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, имеют клиническое значение. Субъекты с скрининговым интервалом QTc > 480 мс исключаются. Для субъектов с задержкой внутрижелудочкового проведения (интервал QRS 120 мс) интервал JTc может использоваться вместо QTc с одобрения спонсора. Субъекты с блокадой левой ножки пучка Гиса исключены. Субъекты с удлинением интервала QTc из-за кардиостимулятора могут быть зачислены, если JT нормальный или с одобрения медицинского монитора.