Epacadostat i kombination med Pembrolizumab og Azacitidin hos personer med metastatisk tyktarmskræft

Inklusionskriterier:

1. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
2. Vær mindst 18 år gammel på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Diagnosen af ​​mikrosatellit-stabil (MSS) mCRC vil være baseret på histologisk eller cytologisk bekræftelse. Den histologiske eller cytologiske bekræftelse af MSS-status vil være baseret på CLIA-certificeret immunhistokemi (IHC) eller PCR-assay.
4. Har mCRC, der tidligere er blevet behandlet med aktuelt godkendte standardterapier, herunder fluoropyrimidin-, oxaliplatin- og irinotecan-baseret kemoterapi, en anti-VEGF-terapi og, hvis KRAS vildtype, en anti-EGFR-behandling.
5. Har målbar sygdom baseret på RECIST1.1.
6. Mindst 1 af tumorstederne skal være modtagelige for kernenålebiopsi, og dette er muligvis ikke det sygdomssted, der bruges til at måle antitumorrespons.
7. Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
8. Forventet levetid på mindst 12 uger.
9. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 1 (afsnit 3.1.9), alle screeningslaboratorier skal udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart.
10. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (afsnit 5.7.2) skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 5.7.2 - Prævention i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

    Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

12. Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (afsnit 5.7.2) skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 5.7.2- Prævention, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
2. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser, der overstiger 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
3. Har tidligere haft et monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.

4. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

   Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.

   Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.

5. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
6. Har omfattende metastatisk tumorbyrde i leveren (> 30 % af levervolumen) med serumalbumin
7. Har kendt renal tubulær acidose med serumbicarbonat
8. Har en kendt overfølsomhed over for azacitidin eller mannitol.
9. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
10. Overfølsomhed over for pembrolizumab eller epacadostat (INCB024360) eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
11. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling.
12. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
13. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
14. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
15. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
16. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
17. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
18. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel specifikt rettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint pathways), eller indolamin 2,3-dioxygenase (IDO) hæmmer.
19. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
20. Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).

21. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.

    Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

22. Enhver historie med serotonergt syndrom efter at have modtaget 1 eller flere serotonerge lægemidler.
23. Anvendelse af enhver monoaminoxidasehæmmer (MAOI) eller lægemiddel forbundet med signifikant monoaminoxidasehæmmende (MAO)-hæmmende aktivitet (angivet i Tabel 4; Afsnit 5.5) inden for 21 dage efter cyklus 1 dag 1.
24. Brug af melatonintilskud inden for 21 dage efter cyklus 1 dag 1.

25. Anvendelse af enhver UGT1A9-hæmmer, inklusive (afsnit 5.5): acitretin, amitriptylin, androsteron, cyclosporin, dasatinib, diclofenac, diflunisal, efavirenz, erlotinib, østradiol (17-beta), flutamid, geftinib, gemfibrominsyre, immibrhetinsyre, immibrhetin, immibrhetin, immibrhetin, glycyrin .

    Bemærk: Propofol, når det bruges til kortvarig sedation under kirurgiske/biopsiprocedurer, er tilladt efter samråd med protokolstolen eller sponsoren. Se venligst den detaljerede vejledning for brug af propofol i afsnit 5.5)

26. Tilstedeværelse af en gastrointestinal tilstand, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen.
27. Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram (EKG), som efter investigatorens mening er klinisk meningsfuldt. Forsøgspersoner med screening QTc-interval > 480 ms er udelukket. For forsøgspersoner med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-interval 120 ms) kan JTc-intervallet bruges i stedet for QTc med sponsorgodkendelse. Emner med venstre grenblok er udelukket. Forsøgspersoner med QTc-forlængelse på grund af en pacemaker kan tilmeldes, hvis JT er normal eller med medicinsk monitors godkendelse.