Epacadostat em combinação com pembrolizumabe e azacitidina em indivíduos com câncer colorretal metastático

Critério de inclusão:

1. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Ter pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. O diagnóstico de mCRC microssatélite estável (MSS) será baseado na confirmação histológica ou citológica. A confirmação histológica ou citológica do estado de MSS será baseada na imuno-histoquímica (IHC) certificada pela CLIA ou ensaio de PCR.
4. Tem mCRC que foi previamente tratado com terapias padrão atualmente aprovadas, incluindo quimioterapia à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, uma terapia anti-VEGF e, se o KRAS do tipo selvagem, uma terapia anti-EGFR.
5. Ter doença mensurável com base em RECIST1.1.
6. Pelo menos 1 dos locais do tumor deve ser passível de biópsia por agulha grossa e este pode não ser o local da doença usado para medir a resposta antitumoral.
7. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG.
8. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
9. Demonstrar função de órgão adequada, conforme definido na Tabela 1 (Seção 3.1.9), todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento.
10. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (Seção 5.7.2) devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 5.7.2 - Contracepção, durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.

    Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

12. Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar (Seção 5.7.2) devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 5.7.2- Contracepção, começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.

Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito

Critério de exclusão:

1. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
2. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em doses superiores a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
3. Teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

4. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

   Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.

   Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.

5. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
6. Tem extensa carga tumoral metastática no fígado (> 30% do volume hepático) com albumina sérica
7. Tem acidose tubular renal conhecida com bicarbonato sérico
8. Tem hipersensibilidade conhecida à azacitidina ou manitol.
9. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
10. Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou epacadostat (INCB024360) ou a qualquer um de seus excipientes.
11. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental.
12. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
13. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual.
14. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
15. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
16. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
17. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
18. Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-antígeno associado a linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento visando especificamente a coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação) ou inibidor de indolamina 2,3-dioxigenase (IDO).
19. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
20. Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).

21. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.

    Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

22. Qualquer história de síndrome serotoninérgica após receber 1 ou mais drogas serotoninérgicas.
23. Uso de qualquer inibidor da monoamina oxidase (MAOI) ou medicamento associado com atividade inibitória significativa da monoamina oxidase (MAO) (listado na Tabela 4; Seção 5.5) dentro de 21 dias do ciclo 1 dia 1.
24. Uso de qualquer suplemento de melatonina dentro de 21 dias do ciclo 1 dia 1.

25. Uso de qualquer inibidor de UGT1A9, incluindo (Seção 5.5): acitretina, amitriptilina, androsterona, ciclosporina, dasatinibe, diclofenaco, diflunisal, efavirenz, erlotinibe, estradiol (17-beta), flutamida, geftinibe, gemfibrozil, ácido glicirretínico glicirrizina, imatinibe, imipramina , cetoconazol, ácido linoleico, ácido mefenâmico, ácido micofenólico, ácido niflúmico, nilotinibe, fenobarbital, fenilbutazona, fenitoína, probenecida, propofol, quinidina, ritonavir, sorafenibe, sulfinpirazona, ácido valpróico e verapamil dentro de 21 dias do ciclo 1 dia 1.

    Observação: Propofol, quando usado para sedação de curto prazo durante procedimentos cirúrgicos/biópsias, é permitido após consulta com o coordenador do protocolo ou patrocinador. Verifique as instruções detalhadas para o uso de propofol na Seção 5.5)

26. Presença de uma condição gastrointestinal que possa afetar a absorção do medicamento.
27. História ou presença de um eletrocardiograma (ECG) anormal que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo. Indivíduos com triagem de intervalo QTc > 480 ms são excluídos. Para indivíduos com atraso de condução intraventricular (intervalo QRS 120 ms), o intervalo JTc pode ser usado no lugar do QTc com a aprovação do patrocinador. Indivíduos com bloqueio de ramo esquerdo são excluídos. Indivíduos com prolongamento do QTc devido a um marcapasso podem se inscrever se o JT for normal ou com aprovação do monitor médico.