Epacadostat in combinazione con pembrolizumab e azacitidina in soggetti con carcinoma colorettale metastatico

Criterio di inclusione:

1. Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
2. Avere almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. La diagnosi di mCRC stabile nei microsatelliti (MSS) sarà basata sulla conferma istologica o citologica. La conferma istologica o citologica dello stato di MSS si baserà sull'immunoistochimica (IHC) certificata CLIA o sul test PCR.
4. Avere mCRC che è stato precedentemente trattato con terapie standard attualmente approvate, tra cui chemioterapia a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan, una terapia anti-VEGF e, se KRAS wild type, una terapia anti-EGFR.
5. Avere una malattia misurabile basata su RECIST1.1.
6. Almeno 1 delle sedi tumorali deve essere suscettibile di biopsia con ago centrale e questa potrebbe non essere la sede della malattia utilizzata per misurare la risposta antitumorale.
7. Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG.
8. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
9. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella Tabella 1 (Sezione 3.1.9), tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.
10. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

11. I soggetti di sesso femminile in età fertile (Sezione 5.7.2) devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 5.7.2 - Contraccezione, per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

    Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

12. I soggetti di sesso maschile in età fertile (Sezione 5.7.2) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 5.7.2- Contraccezione, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
2. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
3. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

4. - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

   Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

   Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.

5. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
6. Ha un carico tumorale metastatico esteso nel fegato (> 30% del volume epatico) con albumina sierica
7. Ha nota acidosi tubulare renale con bicarbonato sierico
8. Ha una nota ipersensibilità all'azacitidina o al mannitolo.
9. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
10. Ipersensibilità a pembrolizumab o epacadostat (INCB024360) o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
11. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova.
12. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
13. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
14. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
15. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
16. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
17. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
18. Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirando specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint) o all'inibitore dell'indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO).
19. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
20. Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).

21. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.

    Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

22. Qualsiasi storia di sindrome serotoninergica dopo aver ricevuto 1 o più farmaci serotoninergici.
23. Uso di qualsiasi inibitore della monoamino ossidasi (MAOI) o farmaco associato a significativa attività inibitoria della monoamino ossidasi (MAO) (elencati nella Tabella 4; Sezione 5.5) entro 21 giorni dal ciclo 1 giorno 1.
24. Uso di qualsiasi integratore di melatonina entro 21 giorni dal ciclo 1 giorno 1.

25. Uso di qualsiasi inibitore UGT1A9, inclusi (Sezione 5.5): acitretina, amitriptilina, androsterone, ciclosporina, dasatinib, diclofenac, diflunisal, efavirenz, erlotinib, estradiolo (17-beta), flutamide, geftinib, gemfibrozil, acido glicirretinico glicirrizina, imatinib, imipramina , ketoconazolo, acido linoleico, acido mefenamico, acido micofenolico, acido niflumico, nilotinib, fenobarbital, fenilbutazone, fenitoina, probenecid, propofol, chinidina, ritonavir, sorafenib, sulfinpirazone, acido valproico e verapamil entro 21 giorni dal ciclo 1 giorno 1.

    Nota: il propofol, quando utilizzato per la sedazione a breve termine durante le procedure chirurgiche/bioptiche, è consentito previa consultazione con il presidente del protocollo o lo sponsor. Si prega di controllare le istruzioni dettagliate per l'uso del propofol nella Sezione 5.5)

26. Presenza di una condizione gastrointestinale che può influenzare l'assorbimento del farmaco.
27. Anamnesi o presenza di un elettrocardiogramma (ECG) anormale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo. Sono esclusi i soggetti con intervallo QTc di screening > 480 ms. Per i soggetti con un ritardo di conduzione intraventricolare (intervallo QRS 120 ms), l'intervallo JTc può essere utilizzato al posto del QTc con l'approvazione dello sponsor. Sono esclusi i soggetti con blocco di branca sinistra. I soggetti con prolungamento dell'intervallo QTc dovuto a pacemaker possono iscriversi se il JT è normale o con l'approvazione del monitor medico.