Épacadostat en association avec le pembrolizumab et l'azacitidine chez les sujets atteints d'un cancer colorectal métastatique

Critère d'intégration:

1. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
2. Être âgé d'au moins 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
3. Le diagnostic de CCRm microsatellite stable (MSS) sera basé sur la confirmation histologique ou cytologique. La confirmation histologique ou cytologique du statut MSS sera basée sur un test immunohistochimique (IHC) ou PCR certifié CLIA.
4. Avoir un CCRm qui a déjà été traité avec des thérapies standard actuellement approuvées, y compris une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, une thérapie anti-VEGF et, si KRAS de type sauvage, une thérapie anti-EGFR.
5. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST1.1.
6. Au moins 1 des sites tumoraux doit se prêter à une biopsie au trocart et il peut ne pas s'agir du site de la maladie utilisé pour mesurer la réponse antitumorale.
7. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.
8. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
9. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 1 (section 3.1.9), tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement.
10. - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

11. Les sujets féminins en âge de procréer (Section 5.7.2) doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué dans la Section 5.7.2 - Contraception, pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

    Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

12. Les sujets masculins en âge de procréer (Section 5.7.2) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué dans la Section 5.7.2- Contraception, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet

Critère d'exclusion:

1. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
2. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à des doses supérieures à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
3. A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

4. A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

   Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.

   Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.

5. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
6. A une charge tumorale métastatique étendue dans le foie (> 30 % du volume du foie) avec de l'albumine sérique
7. A une acidose tubulaire rénale connue avec du bicarbonate sérique
8. A une hypersensibilité connue à l'azacitidine ou au mannitol.
9. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
10. Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'epacadostat (INCB024360) ou à l'un de leurs excipients.
11. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai.
12. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
13. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
14. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
15. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
16. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
17. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
18. A reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle), ou un inhibiteur de l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO).
19. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
20. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).

21. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.

    Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

22. Tout antécédent de syndrome sérotoninergique après avoir reçu 1 ou plusieurs médicaments sérotoninergiques.
23. Utilisation de tout inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) ou médicament associé à une activité inhibitrice significative de la monoamine oxydase (MAO) (énuméré dans le tableau 4 ; section 5.5) dans les 21 jours suivant le cycle 1 jour 1.
24. Utilisation de tout supplément de mélatonine dans les 21 jours suivant le cycle 1 jour 1.

25. Utilisation de tout inhibiteur de l'UGT1A9, y compris (Section 5.5) : acitrétine, amitriptyline, androstérone, cyclosporine, dasatinib, diclofénac, diflunisal, éfavirenz, erlotinib, estradiol (17-bêta), flutamide, geftinib, gemfibrozil, acide glycyrrhétinique glycyrrhizine, imatinib, imipramine , kétoconazole, acide linoléique, acide méfénamique, acide mycophénolique, acide niflumique, nilotinib, phénobarbital, phénylbutazone, phénytoïne, probénécide, propofol, quinidine, ritonavir, sorafénib, sulfinpyrazone, acide valproïque et vérapamil dans les 21 jours du cycle 1 jour 1.

    Remarque : Le propofol, lorsqu'il est utilisé pour la sédation à court terme pendant les procédures chirurgicales/biopsies, est autorisé après consultation avec le responsable du protocole ou le sponsor. Veuillez consulter les instructions détaillées pour l'utilisation du propofol dans la rubrique 5.5)

26. Présence d'une affection gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption du médicament.
27. Antécédents ou présence d'un électrocardiogramme (ECG) anormal qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif. Les sujets avec un intervalle QTc de dépistage > 480 ms sont exclus. Pour les sujets présentant un retard de conduction intraventriculaire (intervalle QRS 120 ms), l'intervalle JTc peut être utilisé à la place du QTc avec l'approbation du sponsor. Les sujets avec un bloc de branche gauche sont exclus. Les sujets présentant un allongement de l'intervalle QTc dû à un stimulateur cardiaque peuvent s'inscrire si le JT est normal ou avec l'approbation du moniteur médical.