Epacadostat i kombination med Pembrolizumab och Azacitidin hos patienter med metastaserad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången.
2. Var minst 18 år gammal på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
3. Diagnosen mikrosatellitstabil (MSS) mCRC kommer att baseras på histologisk eller cytologisk bekräftelse. Den histologiska eller cytologiska bekräftelsen av MSS-status kommer att baseras på CLIA-certifierad immunhistokemi (IHC) eller PCR-analys.
4. Har mCRC som tidigare har behandlats med för närvarande godkända standardterapier, inklusive fluoropyrimidin-, oxaliplatin- och irinotekanbaserad kemoterapi, en anti-VEGF-terapi och, om KRAS vildtyp, en anti-EGFR-terapi.
5. Har mätbar sjukdom baserad på RECIST1.1.
6. Minst 1 av tumörställena måste vara mottagliga för kärnnålsbiopsi och detta kanske inte är det sjukdomsställe som används för att mäta antitumörsvar.
7. Ha en prestandastatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
8. Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
9. Visa adekvat organfunktion enligt tabell 1 (avsnitt 3.1.9), alla screeninglabb bör utföras inom 14 dagar efter behandlingens start.
10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

11. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (avsnitt 5.7.2) måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod enligt beskrivningen i avsnitt 5.7.2 - Preventivmedel, under studiens gång till 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin.

    Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

12. Manliga försökspersoner i fertil ålder (avsnitt 5.7.2) måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod enligt beskrivningen i avsnitt 5.7.2- Preventivmedel, som börjar med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten

Exklusions kriterier:

1. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
2. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
3. Har tidigare haft en monoklonal antikropp inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.

4. Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.

   Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.

   Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.

5. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.
6. Har omfattande metastaserande tumörbelastning i levern (> 30 % av levervolymen) med serumalbumin
7. Har känd njurtubulär acidos med serumbikarbonat
8. Har en känd överkänslighet mot azacitidin eller mannitol.
9. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
10. Överkänslighet mot pembrolizumab eller epacadostat (INCB024360) eller något av deras hjälpämnen.
11. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling.
12. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
13. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
14. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
15. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
16. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
17. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
18. Har tidigare fått behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel specifikt inriktad på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar), eller indolamin 2,3-dioxygenas (IDO)-hämmare.
19. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
20. Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).

21. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.

    Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

22. Eventuell historia av serotonergt syndrom efter att ha fått 1 eller flera serotonerga läkemedel.
23. Användning av någon monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) eller läkemedel associerad med signifikant monoaminoxidashämmare (MAO)-hämmande aktivitet (anges i tabell 4; avsnitt 5.5) inom 21 dagar efter cykel 1 dag 1.
24. Användning av melatonintillskott inom 21 dagar efter cykel 1 dag 1.

25. Användning av någon UGT1A9-hämmare, inklusive (avsnitt 5.5): acitretin, amitriptylin, androsteron, ciklosporin, dasatinib, diklofenak, diflunisal, efavirenz, erlotinib, estradiol (17-beta), flutamid, geftinib, gemfibrozinsyra, glycyrrhetinsyra, glycyrrhetin, glycyrrhetin, glycyrin, .

    Obs: Propofol, när det används för kortvarig sedering under kirurgiska/biopsi-ingrepp, är tillåtet efter samråd med protokollordföranden eller sponsorn. Vänligen kontrollera de detaljerade instruktionerna för användning av propofol i avsnitt 5.5)

26. Förekomst av ett gastrointestinalt tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen.
27. Historik eller förekomst av ett onormalt elektrokardiogram (EKG) som, enligt utredarens uppfattning, är kliniskt meningsfullt. Försökspersoner med screening QTc-intervall > 480 ms är exkluderade. För patienter med en intraventrikulär överledningsfördröjning (QRS-intervall 120 ms) kan JTc-intervallet användas i stället för QTc med sponsorgodkännande. Ämnen med vänster grenblock är exkluderade. Patienter med QTc-förlängning på grund av en pacemaker kan registreras om JT är normalt eller med medicinsk monitors godkännande.