Epacadostat pembrolizumabbal és azacitidinnel kombinációban metasztatikus vastag- és végbélrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.
2. Legyen legalább 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
3. A mikroszatellit-stabil (MSS) mCRC diagnózisa szövettani vagy citológiai megerősítésen alapul. Az MSS-státusz szövettani vagy citológiai megerősítése CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező immunhisztokémiai (IHC) vagy PCR-vizsgálaton alapul.
4. Olyan mCRC-je van, amelyet korábban a jelenleg jóváhagyott standard terápiákkal kezeltek, beleértve a fluor-pirimidin-, oxaliplatin- és irinotekán-alapú kemoterápiát, egy anti-VEGF-terápiát, és ha KRAS vad típusú, akkor egy anti-EGFR-terápiát.
5. Mérhető betegsége van a RECIST1.1 alapján.
6. A daganatok közül legalább egy helynek alkalmasnak kell lennie a magtű biopsziára, és ez nem lehet a daganatellenes válasz mérésére használt betegség helye.
7. Az ECOG teljesítményskálán a teljesítmény állapota 0 vagy 1.
8. A várható élettartam legalább 12 hét.
9. Az 1. táblázatban (3.1.9. szakasz) meghatározott megfelelő szervműködés bizonyítása, minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni a kezelés megkezdését követő 14 napon belül.
10. A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

11. A fogamzóképes korú női alanyoknak (5.7.2. szakasz) hajlandónak kell lenniük a megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására az 5.7.2. szakaszban – Fogamzásgátlás, a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig.

    Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.

12. A fogamzóképes korú férfi alanyoknak (5.7.2. szakasz) bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába, az 5.7.2. szakaszban leírtak szerint. Fogamzásgátlás, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.

Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása

Kizárási kritériumok:

1. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használ a kezelés első adagját követő 4 héten belül.
2. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens dózisban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
3. Korábban monoklonális antitestje volt a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek okozta nemkívánatos eseményekből.

4. Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből.

   Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.

   Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.

5. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át.
6. Szérumalbuminnal kiterjedt metasztatikus daganatterheléssel rendelkezik a májban (a máj térfogatának > 30%-a).
7. Ismert vese tubuláris acidózisa szérumbikarbonáttal
8. Ismert túlérzékenysége azacitidinnel vagy mannittal szemben.
9. Ismert aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis)
10. Pembrolizumabbal vagy epacadosztáttal (INCB024360) vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
11. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig.
12. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
13. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás.
14. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
15. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
16. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
17. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
18. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén-4 (CTLA-4) antitesttel (beleértve az ipilimumabot vagy bármely más antitestet vagy gyógyszert) kapott specifikusan a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont-útvonalakat célozzák meg), vagy az indolamin-2,3-dioxigenáz (IDO) inhibitort.
19. Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) története.
20. Ismert aktív Hepatitis B-je (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-je (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).

21. Élő vakcinát kapott a próbakezelés első adagját megelőző 30 napon belül.

    Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.

22. Bármely anamnézisben szereplő szerotonin szindróma 1 vagy több szerotonerg gyógyszer bevétele után.
23. Bármilyen monoamin-oxidáz-gátló (MAOI) vagy jelentős monoamin-oxidáz- (MAO) gátló hatású gyógyszer alkalmazása (lásd a 4. táblázatot; 5.5. szakasz) az 1. ciklus 1. napjától számított 21 napon belül.
24. Melatonin-kiegészítők használata a ciklust követő 21 napon belül 1 nap 1.

25. Bármilyen UGT1A9 gátló használata, beleértve (5.5. szakasz): acitretin, amitriptilin, androszteron, ciklosporin, dazatinib, diklofenak, diflunizál, efavirenz, erlotinib, ösztradiol (17-béta), flutamid, geftinib, glicinnipra, gemfimirtibrohi , ketokonazol, linolsav, mefenaminsav, mikofenolsav, nifluminsav, nilotinib, fenobarbitál, fenilbutazon, fenitoin, probenecid, propofol, kinidin, ritonavir, szorafenib, szulfinpirazon, vera 1 nap 1 cikluson belül, és 1 napon belül.

    Megjegyzés: Ha a propofolt sebészeti/biopsziás eljárások során rövid távú szedációra alkalmazzák, a protokollelnökkel vagy a szponzorral folytatott konzultációt követően megengedett. Kérjük, olvassa el a propofol használatára vonatkozó részletes utasítást az 5.5 pontban.)

26. Olyan gyomor-bélrendszeri állapot jelenléte, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását.
27. Rendellenes elektrokardiogram (EKG) anamnézisében vagy jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentős. A 480 ms-nál nagyobb szűrési QTc intervallumú alanyok nem tartoznak ide. Azoknál az alanyoknál, akiknél az intravénás vezetési késleltetés (QRS intervallum 120 ms) szenved, a szponzor jóváhagyásával a JTc intervallum használható a QTc helyett. A bal oldali köteg elágazás blokkjával rendelkező alanyok nem tartoznak ide. Azok a személyek, akiknél pacemaker miatt megnyúlt a QTc, beiratkozhatnak, ha a JT normális vagy orvosi monitor jóváhagyásával.