Tato studie u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií se provádí za účelem stanovení bezpečné a účinné dávky BI 836826 v kombinaci s venetoclaxem

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza chronické lymfocytární leukémie (CLL) podle kritérií Mezinárodního workshopu pro chronickou lymfocytární leukémii (IWCLL) 2008 zdokumentovaných v lékařských záznamech
• Indikace k léčbě CLL na základě hodnocení zkoušejícího v souladu s přijatými kritérii IWCLL

• Recidivující nebo refrakterní CLL po standardní terapii v souladu s následujícími požadavky:

  • Přítomnost mutace nebo delece TP53 (tumorového proteinu) (17p) A alespoň jedna předchozí léčba CLL inhibitorem dráhy B-buněčných receptorů nebo kontraindikace předepsání inhibitoru B-buněčné receptorové dráhy NEBO

  • Absence mutace nebo delece TP53 (17p) A alespoň 2 předchozí léčebné režimy pro CLL včetně:

    • alespoň 4 cykly chemoimunoterapie obsahující monoklonální protilátku cílenou na CD20, tj. alespoň 4 dávky monoklonální protilátky a alespoň 4 dávky cytotoxického AND
    • inhibitor dráhy receptoru B-buněk

• Klinicky kvantifikovatelná zátěž onemocněním definovaná jako

  • buď absolutní počet lymfocytů (ALC) >10x10^9/l, nebo
  • měřitelná lymfadenopatie (alespoň jedna uzel > 2 cm na počítačové tomografii (CT)) nebo
  • kvantifikovatelná infiltrace kostní dřeně dokumentovaná v biopsii kostní dřeně během screeningu, pokud je to vhodné
• Vymizení všech klinicky relevantních akutních nehematologických toxických účinků jakékoli předchozí protinádorové léčby na stupeň <=1 s výjimkou alopecie nebo neurotoxicity (povolena neurotoxicita 1. nebo 2. stupně) před první dávkou venetoklaxu
• Skóre výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Pacient v plném věku (podle místní legislativy obvykle >= 18 let) při screeningu.
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži schopní zplodit dítě musí být připraveni a schopni používat vysoce účinné metody kontroly porodnosti podle Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH) M3 (R2), jejichž výsledkem je nízká míra selhání nižší než 1 % ročně při důsledném a správném používání. Seznam antikoncepčních metod splňujících tato kritéria je uveden v informacích pro pacienty.
• Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas v souladu s Mezinárodní konferencí o harmonizaci – správná klinická praxe (ICH-GCP) a místní legislativou před přijetím do studie

Kritéria vyloučení:

• Známá transformace chronické lymfocytární leukémie (CLL) na agresivní malignitu B-buněk v době screeningu (např. velkobuněčný B-lymfom, Richterův syndrom)

• Historie non-CLL malignity s výjimkou následujících:

  • adekvátně léčený lokální bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže,
  • cervikální karcinom in situ,
  • povrchová rakovina močového měchýře,
  • asymptomatický karcinom prostaty bez známého metastatického onemocnění a bez nutnosti léčby nebo vyžadující pouze hormonální léčbu a s normálním prostatickým specifickým antigenem po dobu >=1 roku před zařazením,
  • jiná adekvátně léčená rakovina stadia 1 nebo 2 v současné době s kompletní odpovědí,
  • nebo jakákoli jiná rakovina, která byla v kompletní odpovědi po dobu >=2 let.
• Pokračující systémová imunosupresivní léčba jiná než kortikosteroidy
• Předchozí léčba protilátkou zacílenou na CD37 nebo konjugátem protilátka-lék
• Absolutní počet neutrofilů < 1 x 10^9/l
• Počet krevních destiček < 50 x 10^9/l
• Aspartáttransamináza (AST) a/nebo alanintransamináza (ALT) > 3násobek horní hranice normálního rozmezí (ULN)
• Bilirubin > 1,5 násobek ULN s výjimkou známého Gilbertova syndromu
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) <30 ml/min/1,73 m2 (založeno na vzorci Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI))
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Aktivní infekce hepatitidy B (definovaná jako přítomnost Hep B DNA), aktivní infekce hepatitidy C (definovaná jako přítomnost Hep C RNA). (Poznámka: Laboratorní testy prováděné jako rutinní postup před podepsáním ICF, ale do 2 týdnů před 1. cyklem 1. dnem mohou být použity).
• Cytomegalovirová (CMV) virémie (Poznámka: Laboratorní testy prováděné jako rutinní postup před podepsáním formuláře informovaného souhlasu (ICF), ale mohou být použity do 2 týdnů před 1. cyklem, dnem 1).
• Aktivní bakteriální, virová nebo plísňová infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Jiné souběžné klinicky významné onemocnění, zdravotní stav, chirurgická anamnéza, fyzikální nález, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie vyžadující léčbu (s výjimkou extrasystol nebo drobných převodních poruch), nález na elektrokardiogramu (EKG) nebo laboratorní abnormalita, která podle názoru zkoušejícího by mohly potenciálně nepříznivě ovlivnit bezpečnost pacienta nebo zhoršit hodnocení výsledků studie
• Známá nebo suspektní přecitlivělost na zkušební léčiva nebo pomocné látky
• Známá alergie na inhibitory xantinoxidázy a/nebo rasburikázy u pacientů s rizikem syndromu rozpadu nádoru (TLS)
• Předchozí léčba BCL2i (protein B-buněčného lymfomu-2), pokud pacient nezahájil léčbu venetoklaxem a je stále ve fázi náběhu
• Použití silného inhibitoru CYP3A (např. ketokonazol, ritonavir, klarithromycin, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) nebo středně silného inhibitoru CYP3A (např. erythromycin, ciprofloxacin, diltiazem, flukonazol, verapamil), použití silného CYP3A induktoru. karbamazepin, fenytoin, rifampicin) nebo středně silný induktor CYP3A (např. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) ​​během pětinásobku poločasu léčiva před zahájením období náběhu venetoklaxu
• Použití inhibitoru permeability glykoproteinu (P-gp) (např. rifampicin) nebo inhibitoru proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) během pětinásobku poločasu léčiva před zahájením období rozběhu venetoklaxu
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během studie
• Pacienti neschopní dodržovat protokol
• Osoby s jakýmkoli druhem závislosti na zkoušejícím nebo osoby zaměstnané sponzorem nebo zkoušejícím
• Pacienti, kteří jsou pod soudní ochranou a pacienti, kteří jsou legálně institucionalizováni
• Souběžná účast na výzkumném zařízení nebo studii léků bez CLL nebo do 30 dnů po ukončení účasti
• Chronické zneužívání alkoholu nebo drog nebo jakýkoli stav, který z nich podle názoru zkoušejícího činí nespolehlivého pacienta nebo je nepravděpodobné, že by studii dokončil