Kontinuální versus intermitentní Dabrafenib Plus Trametinib u BRAFV600 mutantního stadia 3 neresekovatelného nebo metastatického melanomu (INTERIM)

Metastatický melanom má velmi špatnou prognózu: medián celkového přežití je 8 měsíců bez léčby a kolem 2 let i při optimální systémové terapii. Gen zvaný BRAF je abnormální asi u poloviny melanomů a bylo prokázáno, že biologická činidla zaměřující se na dráhu BRAF prodlužují život. Nyní jsou běžně dostupné v klinické praxi NHS.

Společné podávání léků BRAF a inhibitorů MEK nabízí pro tyto pacienty nejlepší protirakovinnou léčbu. Léčba je však omezena vedlejšími účinky (často postihujícími kůži) a sekundární rezistencí (což znamená, že rakovina obvykle po roce znovu naroste).

Laboratorní experimenty a kazuistiky naznačují, že přerušované dávkování těchto chronicky perorálně podávaných léků způsobuje, že inhibitory dráhy BRAF fungují déle, prodlužují život a snižují vedlejší účinky. Studie INTERIM si klade za cíl otestovat, zda je pro pacienty a lékaře přijatelné méně léčby než obvykle a zda je potenciálně prospěšnější. Cílem studie INTERIM je také vyvinout lepší nástroje pro sledování kožních vedlejších účinků.

Cílovou populací budou mužští a ženský účastníci ve věku 18 a více let s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem BRAFV600 3. fáze mutantu. Pacientům budou poskytnuty informace týkající se studie jak prostřednictvím rozhovoru s vyšetřovateli a výzkumnými sestrami, tak písemně prostřednictvím informačního listu pro pacienta. Než se pacienti rozhodnou zapojit se, dostanou čas na kladení otázek a diskuzi s rodinnými/podpůrnými strukturami. Pokud pacient s účastí souhlasí, bude požádán o písemný souhlas.

Plán návštěv souhlasných pacientů:

Promítání:

Souhlasící pacienti vstoupí do screeningové/základní fáze, která bude dokončena do 28 dnů před randomizací. To bude zahrnovat posouzení pacienta podle kritérií pro zařazení a vyloučení.

Randomizace:

Pokud budou způsobilí, budou pacienti náhodně rozděleni do obou léčebných ramen pomocí webového centrálního randomizačního systému. Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 do jedné ze 2 větví:

Kontrolní rameno: dabrafenib 150 mg dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denně, užívané ústy nepřetržitě ve 4týdenním cyklu Experimentální rameno: dabrafenib 150 mg dvakrát denně x 3 týdny a trametinib 2 mg jednou denně x 2 týdny, ve 4týdenním cyklu

Při léčbě:

Během prvních dvou cyklů léčby budou pacienti navštěvovat nemocnici každé dva týdny (1. a 15. den cyklu), kde budou mít klinickou kontrolu.

Od cyklu 3 budou pacienti docházet do nemocnice pouze v den 1 cyklu.

Pokud jsou pacienti na léčbě déle než 52 týdnů, klinické návštěvy mohou být každý druhý cyklus s telefonickým sledováním mezi nimi, aby se zajistilo, že kontrola pacienta bude alespoň každé 4 týdny až do progrese.

Konec léčby:

Na konci léčby bude provedena další klinická návštěva za účelem kontroly pacienta. Pokud v době ukončení léčby pacienti nesplňují kritéria pro progresi onemocnění, budou sledováni každé 4 týdny. Po 52 týdnech od randomizace bude možnost návštěv kliniky každých 8 týdnů s telefonickým sledováním mezi nimi.

Progrese onemocnění:

Pacienti budou mít klinickou návštěvu v době progrese onemocnění definovaného protokolem.

Sledování po progresi onemocnění:

Pacienti budou docházet do nemocnice každé tři měsíce po progresi onemocnění po dobu minimálně 9 měsíců od randomizace.

Zkušební postupy:

Klinické vyšetření a fyzikální vyšetření:

Pacienti budou hodnoceni zkušebním týmem během období screeningu, při každé léčbě a následné návštěvě. To bude zahrnovat zaznamenávání všech léků, které mohou užívat, a všech příznaků a/nebo vedlejších účinků, které mohou mít. V rámci tohoto přezkoumání budou pacienti také podrobeni fyzikálnímu vyšetření a hodnocení krevního tlaku a klinický tým posoudí klinický stav pacienta pomocí škál ECOG a Karnofského.

Základní hodnocení kůže a dotazníky o kožní toxicitě:

Při screeningu budou pacient a lékař požádáni o vyplnění dotazníku o výchozím stavu pacientovy kůže. Pokud během léčby dojde k jakýmkoli nežádoucím účinkům souvisejícím s pokožkou, bude pacient i lékař požádán o vyplnění dotazníku o kožní toxicitě.

Posouzení shody:

Během léčby při každé klinické návštěvě bude pacient požádán, aby přinesl své léky spolu se svou deníkovou kartou. Klinický tým zaznamená, kolik tablet zbývá a kolik tablet užil. Pacient bude požádán, aby si do deníku zapsal datum a čas, kdy si vzal léky. Obě tyto aktivity budou sloužit k posouzení dodržování léčebného režimu pacienta.

Těhotenský test:

Ženy ve fertilním věku budou mít při screeningu těhotenský test, aby se ujistily, že nejsou těhotné, a proto mohou dostávat zkušební léky.

Elektrokardiogram (EKG):

Před zahájením zkoušky je vyžadováno vyšetření EKG.

Echokardiogram (ECHO):

ECHO je vyžadováno před zahájením studie u pacientů s anamnézou srdečních problémů, u pacientů bez srdeční anamnézy a normálním EKG musí být provedeno do dvou týdnů od zahájení zkušebního léku. ECHO budou následně prováděna jako standardní péče, doporučená frekvence je během 4. cyklu a poté každých 12 týdnů, aby se zajistilo, že pacienti dobře snášejí zkušební léky.

Vzorky krve (rutina a výzkum):

Pacienti budou požádáni, aby podstoupili rutinní krevní testy (FBC, ledviny, játra, kostní profily, LDH), aby se zajistilo, že jsou dostatečně fit pro zkoušku a že lék dobře snášejí. Tyto krevní vzorky budou odebrány při každé klinické návštěvě během léčby a při progresi onemocnění.

Pacienti budou také požádáni, aby dali krev navíc pro výzkum související s touto studií. Vzorky budou použity k měření cirkulující nádorové DNA (ctDNA). Další vzorek krve bude odebrán každé 2 týdny v prvních dvou cyklech léčby, každé 4 týdny v dalších dvou cyklech, poté každých 8 týdnů a při progresi onemocnění.

Pacienti budou dotázáni, zda se chtějí zúčastnit volitelného farmakokinetického odběru vzorků. To bude zahrnovat odběr 9 vzorků krve v cyklu 1 den 1 a cyklu 2 den 15 v časových bodech po užití tablet. Kromě toho by byly odebrány 3 vzorky krve, pokud by jejich onemocnění progredovalo.

Hodnocení nádorů:

Během období screeningu bude pacientům provedeno počáteční CT vyšetření těla a hlavy. Skenování se bude opakovat mezi 8.–15. dnem cyklu 2 a poté každých 8 týdnů až do konce léčby. Pokud léčba pokračuje déle než 52 týdnů, lze zobrazování snížit na každých 12 týdnů. Pokud je počáteční screeningový sken hlavy jasný, vyžaduje skenování hlavy pouze opakování při každém dalším hodnocení.

Dotazníky kvality života:

Pacienti budou požádáni, aby vyplnili dotazníky o kvalitě jejich života při screeningu v den 1 cyklu 2 a poté každých 12 týdnů až do konce účasti ve studii.

Kolekce nádorových tkání:

Po zahájení léčby budou pacienti požádáni, aby darovali dříve archivovanou tkáň odebranou pro výzkumné účely. Pokud pacienti podstoupí chirurgickou resekci nebo biopsii v průběhu studie pro progresivní onemocnění, bude pro tento výzkum požadován vzorek nádoru.

Průzkum zkušeností pacientů:

Pacient, který nesouhlasí s účastí ve studii, bude požádán, aby vyplnil dotazník, aby prozkoumal důvody, proč odmítl. Kromě toho budou pacienti, kteří se účastní studie, požádáni, aby po souhlasu a po 9 měsících účasti ve studii vyplnili dotazník o zkušenostech pacientů. Tyto dotazníky se budou pacientů ptát na jejich zkušenosti s účastí ve studii a na jakoukoli toxicitu, kterou zažili.

Pacienti mohou pokračovat v přidělené léčbě, pokud mají z léčby prospěch a pokud je to tolerovatelné. Pacienti budou sledováni po dobu minimálně 9 měsíců od randomizace do maximálně 5 let.