Dabrafenib più Trametinib continuo vs intermittente nel melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAFV600 in stadio 3 (INTERIM)

Il melanoma metastatico ha una prognosi molto sfavorevole: la sopravvivenza globale mediana è di 8 mesi senza trattamento e di circa 2 anni anche con terapie sistemiche ottimali. Un gene chiamato BRAF è anormale in circa la metà dei melanomi e gli agenti biologici che prendono di mira il percorso BRAF hanno dimostrato di prolungare la vita. Ora sono disponibili di routine nella pratica clinica del NHS.

La somministrazione congiunta di farmaci inibitori BRAF e MEK offre il miglior trattamento antitumorale per questi pazienti. Tuttavia, il trattamento è limitato dagli effetti collaterali (che spesso colpiscono la pelle) e dalla resistenza secondaria (il che significa che il cancro ricresce di solito dopo circa un anno).

Esperimenti di laboratorio e segnalazioni di casi suggeriscono che il dosaggio intermittente di questi farmaci cronici somministrati per via orale fa sì che gli inibitori della via BRAF funzionino più a lungo, prolungando la vita e riducendo gli effetti collaterali. Lo studio INTERIM mira a verificare se un trattamento inferiore al solito sia accettabile per pazienti e medici e, potenzialmente, più vantaggioso. Lo studio INTERIM mira anche a sviluppare strumenti migliori per monitorare gli effetti collaterali della pelle.

La popolazione target sarà costituita da partecipanti di sesso maschile e femminile di età pari o superiore a 18 anni con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAFV600 in stadio 3. Ai pazienti verranno fornite informazioni sullo studio sia attraverso conversazioni con ricercatori e infermieri di ricerca sia per iscritto tramite un foglio informativo per il paziente. Ai pazienti verrà dato il tempo di porre domande e discutere con la famiglia/strutture di supporto prima di decidere di partecipare. Se il paziente accetta di partecipare, gli verrà chiesto di fornire il consenso scritto.

Programma delle visite per i pazienti consenzienti:

Selezione:

I pazienti consenzienti entreranno nella fase di screening/basale, che sarà completata entro 28 giorni prima della randomizzazione. Ciò includerà la valutazione del paziente rispetto ai criteri di inclusione ed esclusione.

Randomizzazione:

Se idonei, i pazienti verranno assegnati in modo casuale a entrambi i bracci di trattamento utilizzando un sistema di randomizzazione centrale basato sul web. I pazienti saranno randomizzati su base 1:1 a uno dei 2 bracci:

Braccio di controllo: dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno, assunto per via orale continuativamente in un ciclo di 4 settimane Braccio sperimentale: dabrafenib 150 mg due volte al giorno x 3 settimane e trametinib 2 mg una volta al giorno x 2 settimane, in un ciclo di 4 settimane

In trattamento:

Durante i primi due cicli di trattamento i pazienti si recheranno in ospedale ogni due settimane (nei giorni 1 e 15 del ciclo) dove avranno una revisione clinica.

Dal ciclo 3 in poi i pazienti si recheranno in ospedale solo il giorno 1 del ciclo.

Se i pazienti sono in trattamento per più di 52 settimane, le visite cliniche possono essere a cicli alterni con follow-up telefonico per garantire che la revisione del paziente avvenga almeno ogni 4 settimane fino alla progressione.

Fine del trattamento:

Al termine del trattamento verrà effettuata un'ulteriore visita clinica per rivedere il paziente. Se al momento dell'interruzione del trattamento i pazienti non hanno soddisfatto i criteri per la progressione della malattia, verranno seguiti ogni 4 settimane. Dopo 52 settimane dalla randomizzazione ci sarà la possibilità di visite cliniche ogni 8 settimane con follow-up telefonico nel mezzo.

Progressione della malattia:

I pazienti avranno una visita clinica al momento della progressione della malattia definita dal protocollo.

Follow-up dopo la progressione della malattia:

I pazienti si recheranno in ospedale ogni tre mesi dopo la progressione della malattia per un minimo di 9 mesi dalla randomizzazione.

Procedure di prova:

Revisione clinica ed esami fisici:

I pazienti saranno esaminati dal team di sperimentazione durante il periodo di screening, ad ogni trattamento e visita di follow-up. Ciò comporterà la registrazione di eventuali farmaci che potrebbero assumere e di eventuali sintomi e/o effetti collaterali che potrebbero avere. I pazienti saranno anche sottoposti a un esame fisico e alla valutazione della pressione sanguigna come parte di questa revisione e il team clinico valuterà lo stato clinico del paziente utilizzando le scale ECOG e Karnofsky performance status.

Valutazione cutanea di base e questionari sulla tossicità cutanea:

Allo screening verrà chiesto al paziente e al medico di completare un questionario sulla condizione di base della pelle del paziente. Se durante il trattamento si verificano eventi avversi correlati alla pelle, sia al paziente che al medico verrà chiesto di compilare un questionario sulla tossicità cutanea.

Valutazione della conformità:

Durante il trattamento in ogni visita clinica al paziente verrà chiesto di portare i farmaci insieme alla scheda del diario. Il team clinico registrerà quante compresse rimangono e quante compresse sono state assunte. Al paziente verrà chiesto di annotare in agenda la data e l'ora di assunzione del farmaco. Entrambe queste attività saranno utilizzate per valutare la compliance del paziente al regime di trattamento.

Test di gravidanza:

Le donne in età fertile verranno sottoposte a un test di gravidanza durante lo screening per assicurarsi che non siano gravide e che siano quindi in grado di ricevere i farmaci sperimentali.

Elettrocardiogramma (ECG):

È necessario un test ECG prima di iniziare la prova.

Ecocardiogramma (ECHO):

È richiesto un ECHO prima di iniziare la sperimentazione nei pazienti con una storia di problemi cardiaci, nei pazienti senza storia cardiaca e un ECG normale deve essere eseguito entro due settimane dall'inizio del farmaco sperimentale. Gli ECHO verranno successivamente eseguiti come standard di cura, la frequenza raccomandata è durante il ciclo 4 e successivamente ogni 12 settimane per garantire che i pazienti tollerino bene i farmaci sperimentali.

Prelievi di sangue (di routine e di ricerca):

Ai pazienti verrà chiesto di sottoporsi a esami del sangue di routine (FBC, renale, epatico, profili ossei, LDH) per assicurarsi che siano sufficientemente idonei per la sperimentazione e che stiano tollerando bene il farmaco. Questi campioni di sangue verranno prelevati ad ogni visita clinica durante il trattamento e alla progressione della malattia.

Ai pazienti verrà inoltre chiesto di donare sangue extra per la ricerca relativa a questo studio. I campioni saranno utilizzati per misurare il DNA tumorale circolante (ctDNA). Verrà prelevato un campione di sangue extra ogni 2 settimane per i primi due cicli di trattamento, ogni 4 settimane per i due cicli successivi, quindi ogni 8 settimane e alla progressione della malattia.

Ai pazienti verrà chiesto se desiderano partecipare al campionamento farmacocinetico facoltativo. Ciò comporterà la raccolta di 9 campioni di sangue sia al ciclo 1 giorno 1, sia al ciclo 2 giorno 15 in momenti successivi all'assunzione delle compresse. Inoltre, se la loro malattia progredisce, verrebbero prelevati 3 campioni di sangue.

Valutazioni del tumore:

I pazienti avranno una scansione TC iniziale del corpo e della testa durante il periodo di screening. Le scansioni verranno ripetute tra i giorni 8-15 del ciclo 2 e poi ogni 8 settimane fino alla fine del trattamento. Se il trattamento continua oltre le 52 settimane, l'imaging può essere ridotto a ogni 12 settimane. Se la scansione della testa di screening iniziale è chiara, la scansione della testa deve essere ripetuta solo a ogni altra valutazione.

Questionari sulla qualità della vita:

Ai pazienti verrà chiesto di compilare questionari sulla loro qualità di vita allo screening il giorno 1 del ciclo 2, e poi ogni 12 settimane fino alla fine della partecipazione allo studio.

Raccolta del tessuto tumorale:

All'inizio del trattamento verrà chiesto ai pazienti di donare tessuto precedentemente archiviato raccolto per scopi di ricerca. Se i pazienti vengono sottoposti a resezione chirurgica o biopsia durante il corso della sperimentazione per malattia progressiva, verrà richiesto un campione di tumore per questa ricerca.

Indagine sull'esperienza del paziente:

Ai pazienti che non acconsentono a partecipare allo studio verrà chiesto di compilare un questionario per esplorare le ragioni del loro rifiuto. Inoltre, ai pazienti che partecipano allo studio verrà chiesto di completare i questionari sull'esperienza del paziente dopo il consenso e dopo 9 mesi di partecipazione allo studio. Questi questionari chiederanno ai pazienti la loro esperienza di partecipazione allo studio e qualsiasi tossicità che hanno sperimentato.

I pazienti possono continuare il trattamento assegnato fintanto che ne traggano beneficio e che sia tollerabile. I pazienti saranno seguiti per un minimo di 9 mesi dalla randomizzazione a un massimo di 5 anni.