Kontinuierlich vs. intermittierend Dabrafenib plus Trametinib bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom im Stadium 3 der BRAFV600-Mutation (INTERIM)

Das metastasierte Melanom hat eine sehr schlechte Prognose: Das mediane Gesamtüberleben beträgt 8 Monate unbehandelt und etwa 2 Jahre selbst bei optimaler systemischer Therapie. Ein Gen namens BRAF ist bei etwa der Hälfte der Melanome abnormal, und es wurde gezeigt, dass biologische Wirkstoffe, die auf den BRAF-Signalweg abzielen, das Leben verlängern. Sie sind jetzt routinemäßig in der klinischen Praxis des NHS verfügbar.

Die gemeinsame Gabe von BRAF- und MEK-Hemmern bietet die beste Krebsbehandlung für diese Patienten. Die Behandlung ist jedoch durch Nebenwirkungen (die häufig die Haut betreffen) und sekundäre Resistenzen (was bedeutet, dass der Krebs normalerweise nach etwa einem Jahr wieder wächst) begrenzt.

Laborexperimente und Fallberichte deuten darauf hin, dass die intermittierende Dosierung dieser chronisch oral verabreichten Medikamente dazu führt, dass BRAF-Signalweg-Inhibitoren länger wirken, das Leben verlängern und Nebenwirkungen reduzieren. Die INTERIM-Studie soll testen, ob eine geringere Behandlung als üblich für Patienten und Ärzte akzeptabel und möglicherweise vorteilhafter ist. Die INTERIM-Studie zielt auch darauf ab, bessere Instrumente zur Überwachung von Hautnebenwirkungen zu entwickeln.

Die Zielpopulation sind männliche und weibliche Teilnehmer ab 18 Jahren mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom im Stadium 3 der BRAFV600-Mutation. Die Patienten werden sowohl durch Gespräche mit Prüfärzten und Forschungskrankenschwestern als auch schriftlich über ein Patienteninformationsblatt mit Informationen über die Studie versorgt. Den Patienten wird Zeit gegeben, Fragen zu stellen und mit Familien-/Unterstützungsstrukturen zu diskutieren, bevor sie sich für eine Teilnahme entscheiden. Wenn der Patient der Teilnahme zustimmt, wird er um eine schriftliche Zustimmung gebeten.

Besuchsplan für einwilligende Patienten:

Vorführung:

Einwilligende Patienten treten in die Screening-/Baseline-Phase ein, die innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung abgeschlossen wird. Dies beinhaltet die Beurteilung des Patienten anhand von Einschluss- und Ausschlusskriterien.

Randomisierung:

Falls geeignet, werden die Patienten über ein webbasiertes zentrales Randomisierungssystem nach dem Zufallsprinzip einem der beiden Behandlungsarme zugewiesen. Die Patienten werden auf einer 1:1-Basis einem von 2 Armen zugeteilt:

Kontrollarm: Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich, kontinuierlich oral eingenommen in einem 4-Wochen-Zyklus Versuchsarm: Dabrafenib 150 mg zweimal täglich x 3 Wochen und Trametinib 2 mg einmal täglich x 2 Wochen in einem 4-Wochen-Zyklus

Zur Behandlung:

Während der ersten beiden Behandlungszyklen kommen die Patienten alle zwei Wochen (an den Tagen 1 und 15 des Zyklus) ins Krankenhaus, wo sie klinisch untersucht werden.

Ab Zyklus 3 kommen die Patienten nur noch am ersten Tag des Zyklus ins Krankenhaus.

Wenn die Patienten länger als 52 Wochen behandelt werden, können Klinikbesuche alle zwei Zyklen mit telefonischer Nachsorge dazwischen erfolgen, um sicherzustellen, dass die Patienten bis zum Fortschreiten mindestens alle 4 Wochen überprüft werden.

Ende der Behandlung:

Am Ende der Behandlung wird ein zusätzlicher klinischer Besuch durchgeführt, um den Patienten zu überprüfen. Wenn die Patienten zum Zeitpunkt der Beendigung der Behandlung die Kriterien für eine Krankheitsprogression nicht erfüllt haben, werden sie alle 4 Wochen nachuntersucht. Nach 52 Wochen seit der Randomisierung besteht die Möglichkeit eines Klinikbesuchs alle 8 Wochen mit dazwischenliegender telefonischer Nachsorge.

Krankheitsprogression:

Die Patienten werden zum Zeitpunkt der protokolldefinierten Krankheitsprogression einem klinischen Besuch unterzogen.

Nachsorge nach Krankheitsprogression:

Die Patienten werden alle drei Monate nach Krankheitsprogression für mindestens 9 Monate ab Randomisierung ins Krankenhaus eingeliefert.

Probeverfahren:

Klinische Überprüfung & körperliche Untersuchungen:

Die Patienten werden während des Screening-Zeitraums, bei jeder Behandlung und jedem Nachsorgebesuch vom Studienteam überprüft. Dies beinhaltet die Aufzeichnung aller Medikamente, die sie möglicherweise einnehmen, sowie aller Symptome und/oder Nebenwirkungen, die sie möglicherweise haben. Die Patienten werden im Rahmen dieser Überprüfung auch körperlich untersucht und der Blutdruck beurteilt, und das klinische Team wird den klinischen Zustand des Patienten anhand von ECOG- und Karnofsky-Leistungsstatusskalen beurteilen.

Baseline-Hautbewertungs- und Hauttoxizitäts-Fragebögen:

Beim Screening werden der Patient und der Arzt gebeten, einen Fragebogen über den Ausgangszustand der Haut des Patienten auszufüllen. Wenn während der Behandlung hautbezogene unerwünschte Ereignisse auftreten, werden sowohl der Patient als auch der Arzt gebeten, einen Fragebogen zur Hauttoxizität auszufüllen.

Compliance-Bewertung:

Während der Behandlung wird der Patient bei jedem klinischen Besuch gebeten, seine Medikamente zusammen mit seiner Tagebuchkarte mitzubringen. Das Klinikteam zeichnet auf, wie viele Tabletten noch vorhanden sind und wie viele Tabletten eingenommen wurden. Der Patient wird gebeten, Datum und Uhrzeit der Medikamenteneinnahme in die Tagebuchkarte einzutragen. Diese beiden Aktivitäten werden verwendet, um die Compliance des Patienten mit dem Behandlungsplan zu beurteilen.

Schwangerschaftstest:

Frauen im gebärfähigen Alter werden beim Screening einem Schwangerschaftstest unterzogen, um sicherzustellen, dass sie nicht schwanger sind und daher die Studienmedikamente erhalten können.

Elektrokardiogramm (EKG):

Vor Beginn der Studie ist ein EKG-Test erforderlich.

Echokardiogramm (ECHO):

Bei Patienten mit Herzproblemen in der Vorgeschichte ist vor Beginn der Studie ein ECHO erforderlich, bei Patienten ohne Herzvorgeschichte und normalem EKG muss es innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der Studienmedikation durchgeführt werden. ECHOs werden anschließend als Behandlungsstandard durchgeführt, die empfohlene Häufigkeit ist während Zyklus 4 und danach alle 12 Wochen, um sicherzustellen, dass die Patienten die Studienmedikamente gut vertragen.

Blutproben (Routine und Forschung):

Die Patienten werden zu routinemäßigen Blutuntersuchungen (FBC, Nieren, Leber, Knochenprofile, LDH) aufgefordert, um sicherzustellen, dass sie für die Studie fit genug sind und das Medikament gut vertragen. Diese Blutproben werden bei jedem klinischen Besuch während der Behandlung und bei Fortschreiten der Erkrankung entnommen.

Die Patienten werden auch gebeten, zusätzliches Blut für Forschungszwecke im Zusammenhang mit dieser Studie zu spenden. Die Proben werden verwendet, um zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) zu messen. Eine zusätzliche Blutprobe wird in den ersten beiden Behandlungszyklen alle 2 Wochen, in den nächsten beiden Zyklen alle 4 Wochen, dann alle 8 Wochen und bei Fortschreiten der Erkrankung entnommen.

Die Patienten werden gefragt, ob sie an einer optionalen pharmakokinetischen Probenahme teilnehmen möchten. Dies beinhaltet die Entnahme von 9 Blutproben sowohl an Tag 1 von Zyklus 1 als auch an Tag 15 von Zyklus 2 zu Zeitpunkten, nachdem sie ihre Tabletten eingenommen haben. Zusätzlich würden 3 Blutproben genommen, wenn ihre Krankheit fortschreitet.

Tumorbewertungen:

Die Patienten erhalten während des Screening-Zeitraums einen ersten CT-Scan von Körper und Kopf. Die Scans werden zwischen den Tagen 8-15 von Zyklus 2 und dann alle 8 Wochen bis zum Ende der Behandlung wiederholt. Wenn die Behandlung über 52 Wochen hinaus fortgesetzt wird, kann die Bildgebung auf alle 12 Wochen reduziert werden. Wenn der anfängliche Screening-Kopfscan klar ist, muss der Kopfscan nur bei jeder anderen Untersuchung wiederholt werden.

Fragebögen zur Lebensqualität:

Die Patienten werden gebeten, beim Screening an Tag 1 von Zyklus 2 und dann alle 12 Wochen bis zum Ende der Teilnahme an der Studie Fragebögen über ihre Lebensqualität auszufüllen.

Entnahme von Tumorgewebe:

Zu Beginn der Behandlung werden die Patienten gebeten, zuvor archiviertes Gewebe zu spenden, das zu Forschungszwecken gesammelt wurde. Wenn sich Patienten im Laufe der Studie wegen fortschreitender Erkrankung einer chirurgischen Resektion oder Biopsie unterziehen, wird für diese Forschung eine Tumorprobe angefordert.

Umfrage zur Patientenerfahrung:

Patienten, die der Teilnahme an der Studie nicht zustimmen, werden gebeten, einen Fragebogen auszufüllen, um die Gründe für die Ablehnung zu ermitteln. Darüber hinaus werden Patienten, die an der Studie teilnehmen, gebeten, nach Zustimmung und nach 9 Monaten Teilnahme an der Studie Fragebögen zur Patientenerfahrung auszufüllen. In diesen Fragebögen werden die Patienten zu ihren Erfahrungen mit der Teilnahme an der Studie und zu etwaigen Toxizitäten, die sie erfahren haben, befragt.

Die Patienten können die zugewiesene Behandlung fortsetzen, solange sie von der Behandlung profitieren und sie tolerierbar ist. Die Patienten werden ab der Randomisierung mindestens 9 Monate bis maximal 5 Jahre nachbeobachtet.