Kontinuerlig vs intermitterende Dabrafenib Plus Trametinib i BRAFV600 Mutant Stage 3 Uoperabelt eller metastatisk melanom (INTERIM)

Metastatisk melanom har en meget dårlig prognose: median samlet overlevelse er 8 måneder ubehandlet og omkring 2 år selv med optimale systemiske terapier. Et gen kaldet BRAF er unormalt i omkring halvdelen af ​​melanomer, og biologiske agenser, der retter sig mod BRAF-vejen, har vist sig at forlænge livet. De er nu rutinemæssigt tilgængelige i NHS klinisk praksis.

At give BRAF- og MEK-hæmmere sammen giver den bedste anti-kræftbehandling for disse patienter. Behandlingen er dog begrænset af bivirkninger (som ofte påvirker huden) og sekundær resistens (hvilket betyder, at kræften normalt vokser tilbage efter ca. et år).

Laboratorieeksperimenter og case-rapporter tyder på, at intermitterende dosering af disse kroniske oralt administrerede lægemidler får BRAF-pathway-hæmmere til at virke længere, forlænge levetiden og reducere bivirkninger. Interim-forsøget har til formål at teste, om mindre behandling end normalt er acceptabel for patienter og læger og potentielt mere gavnlig. Interim-forsøget har også til formål at udvikle bedre værktøjer til at overvåge hudbivirkninger.

Målpopulationen vil være mandlige og kvindelige deltagere på 18 år og derover med BRAFV600 mutant stadium 3 uoperabelt eller metastatisk melanom. Patienterne vil blive forsynet med information om forsøget både gennem samtale med efterforskere og forskningssygeplejersker og skriftligt via et patientinformationsblad. Patienterne vil få tid til at stille spørgsmål og diskutere med familie/støttestrukturer, før de beslutter sig for at deltage. Hvis patienten accepterer at deltage, vil patienten blive bedt om at give skriftligt samtykke.

Besøgsplan for samtykkende patienter:

Screening:

Patienter, der samtykker, vil gå ind i screening/baseline-fasen, som vil blive afsluttet inden for 28 dage før randomisering. Dette vil omfatte vurdering af patienten i forhold til inklusions- og eksklusionskriterier.

Randomisering:

Hvis de er berettigede, vil patienter blive tilfældigt tildelt begge behandlingsarme ved hjælp af et webbaseret centralt randomiseringssystem. Patienterne vil blive randomiseret på 1:1-basis til en af ​​2 arme:

Kontrolarm: dabrafenib 150 mg to gange dagligt og trametinib 2 mg én gang dagligt, indtaget gennem munden kontinuerligt i en 4 ugers cyklus. Eksperimentel arm: dabrafenib 150 mg to gange dagligt x 3 uger og trametinib 2 mg én gang dagligt x 2 uger, i en 4 ugers cyklus

Om behandling:

I løbet af de første to behandlingscyklusser vil patienterne besøge hospitalet hver anden uge (på dag 1 og 15 i cyklussen), hvor de vil få en klinisk gennemgang.

Fra cyklus 3 og fremefter vil patienter kun komme på hospitalet på dag 1 i cyklussen.

Hvis patienter er i behandling i mere end 52 uger, kan klinikbesøg være hver anden cyklus med telefonopfølgning imellem for at sikre, at patientgennemgang er mindst hver 4. uge indtil progression.

Slut på behandling:

Ved afslutningen af ​​behandlingen vil der blive udført et yderligere klinisk besøg for at gennemgå patienten. Hvis patienter på tidspunktet for behandlingsophør ikke har opfyldt kriterierne for sygdomsprogression, vil de blive fulgt op hver 4. uge. Efter 52 uger efter randomisering vil der være mulighed for klinikbesøg hver 8. uge med telefonisk opfølgning imellem.

Sygdomsudvikling:

Patienterne vil have et klinisk besøg på tidspunktet for protokoldefineret sygdomsprogression.

Opfølgning efter sygdomsprogression:

Patienter vil komme på hospitalet hver tredje måned efter sygdomsprogression i minimum 9 måneder fra randomisering.

Prøveprocedurer:

Klinisk gennemgang og fysiske undersøgelser:

Patienterne vil blive gennemgået af forsøgsteamet i løbet af screeningsperioden, ved hvert behandlings- og opfølgningsbesøg. Dette vil involvere registrering af enhver medicin, de måtte tage, og eventuelle symptomer og/eller bivirkninger, de måtte have. Patienterne vil også have en fysisk undersøgelse og vurdering af blodtryk som en del af denne gennemgang, og det kliniske team vil vurdere patientens kliniske status ved hjælp af ECOG og Karnofsky præstationsstatusskalaer.

Baseline-hudvurdering og hudtoksicitetsspørgeskemaer:

Ved screeningen vil patienten og klinikeren blive bedt om at udfylde et spørgeskema om basistilstanden for patientens hud. Hvis der under behandlingen er hudrelaterede bivirkninger, vil både patienten og klinikeren blive bedt om at udfylde et hudtoksicitetsspørgeskema.

Overholdelsesvurdering:

Under behandlingen ved hvert klinisk besøg vil patienten blive bedt om at medbringe deres medicin sammen med deres dagbogskort. Det kliniske team vil registrere, hvor mange tabletter der er tilbage, og hvor mange tabletter der er blevet taget. Patienten vil blive bedt om at notere i dagbogskortet dato og klokkeslæt, når de tager deres medicin. Begge disse aktiviteter vil blive brugt til at vurdere patientens overensstemmelse med behandlingsregimet.

Graviditetstest:

Kvinder i den fødedygtige alder vil have en graviditetstest ved screening for at sikre, at de ikke er gravide og derfor er i stand til at modtage forsøgsmedicinen.

Elektrokardiogram (EKG):

En EKG-test er påkrævet, før forsøget påbegyndes.

Ekkokardiogram (EKKO):

En ECHO er påkrævet før påbegyndelse af forsøget hos patienter med hjerteproblemer i anamnesen, hos patienter uden hjerteanamnese og et normalt EKG skal det udføres inden for to uger efter påbegyndelse af forsøg med lægemiddel. ECHO'er vil efterfølgende blive udført som standardbehandling, den anbefalede frekvens er under cyklus 4 og hver 12. uge derefter for at sikre, at patienterne tolererer forsøgslægemidlerne godt.

Blodprøver (rutine og forskning):

Patienterne vil blive bedt om at have rutinemæssige blodprøver (FBC, nyre, lever, knogleprofiler, LDH) for at sikre, at de er egnede nok til forsøget, og at de tåler lægemidlet godt. Disse blodprøver vil blive taget ved hvert klinisk besøg under behandlingen og ved sygdomsprogression.

Patienter vil også blive bedt om at give ekstra blod til forskning relateret til dette forsøg. Prøverne vil blive brugt til at måle cirkulerende tumor-DNA (ctDNA). En ekstra blodprøve vil blive taget hver 2. uge i de første to behandlingscyklusser, hver 4. uge i de næste to cyklusser, derefter hver 8. uge og ved sygdomsprogression.

Patienterne vil blive spurgt, om de ønsker at deltage i valgfri farmakokinetisk prøvetagning. Dette vil involvere indsamling af 9 blodprøver på både cyklus 1 dag 1 og cyklus 2 dag 15 på tidspunkter efter de har taget deres tabletter. Derudover vil der blive taget 3 blodprøver, hvis deres sygdom udvikler sig.

Tumorvurderinger:

Patienterne vil have en indledende CT-scanning af krop og hoved under screeningsperioden. Scanninger vil blive gentaget mellem dag 8-15 i cyklus 2 og derefter hver 8. uge indtil afslutningen af ​​behandlingen. Hvis behandlingen fortsætter ud over 52 uger, kan billeddannelsen reduceres til hver 12. uge. Hvis den indledende screeningshovedscanning er klar, skal hovedscanningen kun gentages ved hver anden vurdering.

Spørgeskemaer om livskvalitet:

Patienterne vil blive bedt om at udfylde spørgeskemaer om deres livskvalitet ved screening på dag 1 i cyklus 2 og derefter hver 12. uge indtil afslutningen af ​​deltagelse i forsøget.

Tumorvævssamling:

Ved start af behandlingen vil patienter blive bedt om at donere tidligere arkiveret væv indsamlet til forskningsformål. Hvis patienter gennemgår kirurgisk resektion eller biopsi i løbet af forsøget for progressiv sygdom, vil der blive anmodet om en tumorprøve til denne forskning.

Patientoplevelsesundersøgelse:

Patienter, der ikke giver samtykke til at deltage i forsøget, vil blive bedt om at udfylde et spørgeskema for at undersøge deres årsager til at afslå. Derudover vil patienter, der deltager i forsøget, blive bedt om at udfylde patientoplevelsesspørgeskemaer efter samtykke og efter 9 måneders deltagelse i forsøget. Disse spørgeskemaer vil spørge patienterne om deres oplevelse af at deltage i forsøget og enhver toksicitet, de oplevede.

Patienter kan fortsætte med tildelt behandling, så længe de har gavn af behandlingen, og det er acceptabelt. Patienterne vil blive fulgt i minimum 9 måneder fra randomisering til maksimalt 5 år.