Непрерывное и прерывистое лечение дабрафенибом плюс траметинибом при нерезектабельной или метастатической меланоме с мутацией BRAFV600 3 стадии (INTERIM)

Метастатическая меланома имеет очень плохой прогноз: медиана общей выживаемости составляет 8 месяцев без лечения и около 2 лет даже при оптимальной системной терапии. Ген, называемый BRAF, является аномальным примерно в половине меланом, и было показано, что биологические агенты, нацеленные на путь BRAF, продлевают жизнь. Теперь они обычно доступны в клинической практике NHS.

Совместное назначение препаратов ингибиторов BRAF и MEK обеспечивает наилучшее противораковое лечение для этих пациентов. Однако лечение ограничено побочными эффектами (часто поражающими кожу) и вторичной резистентностью (что означает, что рак обычно вырастает примерно через год).

Лабораторные эксперименты и отчеты о клинических случаях показывают, что прерывистый прием этих препаратов, принимаемых перорально постоянно, заставляет ингибиторы пути BRAF работать дольше, продлевая жизнь и уменьшая побочные эффекты. Исследование INTERIM направлено на то, чтобы проверить, является ли меньшее лечение, чем обычно, приемлемым для пациентов и врачей и, возможно, более полезным. Испытание INTERIM также направлено на разработку более совершенных инструментов для мониторинга побочных эффектов со стороны кожи.

Целевая группа будет состоять из участников мужского и женского пола в возрасте 18 лет и старше с нерезектабельной или метастатической меланомой мутантной стадии 3 BRAFV600. Пациентам будет предоставлена ​​информация об исследовании как в ходе беседы с исследователями и медсестрами-исследователями, так и в письменном виде через информационный лист пациента. Пациентам будет предоставлено время, чтобы задать вопросы и обсудить их с семьей/структурами поддержки, прежде чем принять решение об участии. Если пациент соглашается принять участие, его попросят предоставить письменное согласие.

График посещений для пациентов, давших согласие:

Скрининг:

Давшие согласие пациенты перейдут к фазе скрининга/исходного уровня, которая будет завершена в течение 28 дней до рандомизации. Это будет включать оценку пациента по критериям включения и исключения.

Рандомизация:

В случае соответствия критериям пациенты будут случайным образом распределены в любую группу лечения с использованием централизованной системы рандомизации на основе Интернета. Пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из двух групп:

Контрольная группа: дабрафениб 150 мг два раза в день и траметиниб 2 мг один раз в день, принимаемые перорально непрерывно в течение 4-недельного цикла Экспериментальная группа: дабрафениб 150 мг два раза в день x 3 недели и траметиниб 2 мг один раз в день x 2 недели в течение 4-недельного цикла

При лечении:

В течение первых двух циклов лечения пациенты будут посещать больницу каждые две недели (в дни 1 и 15 цикла), где они будут проходить клинический осмотр.

Начиная с 3-го цикла пациенты будут обращаться в больницу только в 1-й день цикла.

Если пациенты находятся на лечении более 52 недель, визиты в клинику могут проводиться через каждые два цикла с последующим телефонным наблюдением в промежутках между ними, чтобы обеспечить осмотр пациента не реже одного раза в 4 недели до прогрессирования.

Конец лечения:

В конце лечения будет проведен дополнительный клинический визит для осмотра пациента. Если на момент прекращения лечения пациенты не соответствуют критериям прогрессирования заболевания, их будут наблюдать каждые 4 недели. Через 52 недели после рандомизации можно будет посещать клинику каждые 8 ​​недель с последующим телефонным наблюдением между ними.

Прогрессирование заболевания:

Пациенты будут иметь клинический визит во время прогрессирования заболевания, определенного протоколом.

Последующее наблюдение после прогрессирования заболевания:

Пациенты будут посещать больницу каждые три месяца после прогрессирования заболевания в течение как минимум 9 месяцев с момента рандомизации.

Пробные процедуры:

Клинический обзор и физические осмотры:

Пациенты будут осматриваться исследовательской группой в течение периода скрининга, при каждом лечении и последующем посещении. Это будет включать запись любых лекарств, которые они могут принимать, а также любых симптомов и / или побочных эффектов, которые они могут иметь. Пациенты также пройдут медицинский осмотр и оценку артериального давления в рамках этого обзора, а клиническая группа оценит клиническое состояние пациента с использованием шкал ECOG и шкалы функционального состояния Карновского.

Базовая оценка состояния кожи и опросники по кожной токсичности:

При скрининге пациента и врача попросят заполнить анкету об исходном состоянии кожи пациента. Если во время лечения возникнут какие-либо нежелательные явления, связанные с кожей, и пациента, и врача попросят заполнить анкету о кожной токсичности.

Оценка соответствия:

Во время лечения при каждом клиническом посещении пациента попросят принести свои лекарства вместе с дневниковой карточкой. Медицинская бригада будет записывать, сколько таблеток осталось и сколько таблеток было принято. Пациенту будет предложено записать в карточке дневника дату и время приема лекарства. Оба эти мероприятия будут использоваться для оценки соблюдения пациентом схемы лечения.

Тест на беременность:

Женщины детородного возраста будут проходить тест на беременность при скрининге, чтобы убедиться, что они не беременны и, следовательно, могут получать пробные препараты.

Электрокардиограмма (ЭКГ):

Перед началом исследования необходимо пройти ЭКГ.

Эхокардиограмма (ЭХО):

ЭХО требуется до начала исследования у пациентов с проблемами с сердцем в анамнезе, у пациентов без сердечного анамнеза и с нормальной ЭКГ оно должно быть выполнено в течение двух недель после начала исследования препарата. ЭХО впоследствии будет выполняться в качестве стандарта лечения, рекомендуемая частота - во время цикла 4 и каждые 12 недель после этого, чтобы убедиться, что пациенты хорошо переносят исследуемые препараты.

Образцы крови (рутинные и исследовательские):

Пациентов попросят сдать рутинные анализы крови (профили ОАК, почек, печени, костей, ЛДГ), чтобы убедиться, что они достаточно подходят для испытания и хорошо переносят препарат. Эти образцы крови будут браться при каждом клиническом посещении во время лечения и при прогрессировании заболевания.

Пациентов также попросят сдать дополнительную кровь для исследований, связанных с этим испытанием. Образцы будут использоваться для измерения циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК). Дополнительный образец крови будет браться каждые 2 недели для первых двух циклов лечения, каждые 4 недели для следующих двух циклов, затем каждые 8 ​​недель и при прогрессировании заболевания.

Пациентов спросят, желают ли они принять участие в факультативном фармакокинетическом отборе проб. Это будет включать сбор 9 образцов крови как в первый день цикла 1, так и в день 15 цикла 2 в моменты времени после того, как они приняли свои таблетки. Кроме того, в случае прогрессирования заболевания будут взяты 3 образца крови.

Оценки опухоли:

В период скрининга пациентам будет сделана первоначальная компьютерная томография тела и головы. Сканирование будет повторяться между 8-15 днями цикла 2, а затем каждые 8 ​​недель до конца лечения. Если лечение продолжается более 52 недель, визуализацию можно сократить до каждых 12 недель. Если первоначальное скрининговое сканирование головы четкое, сканирование головы требуется повторять только при каждой второй оценке.

Анкеты качества жизни:

Пациентам будет предложено заполнить анкеты об их качестве жизни при скрининге в 1-й день цикла 2, а затем каждые 12 недель до окончания участия в исследовании.

Сбор опухолевой ткани:

После начала лечения пациентов попросят пожертвовать ранее заархивированные ткани, собранные для исследовательских целей. Если пациенты подвергаются хирургической резекции или биопсии в ходе исследования по поводу прогрессирующего заболевания, для этого исследования будет запрошен образец опухоли.

Опрос пациентов:

Пациенту, который не согласен участвовать в испытании, будет предложено заполнить анкету, чтобы выяснить причины отказа. Кроме того, пациентов, которые все же участвуют в исследовании, попросят заполнить анкеты пациентов после получения согласия и после 9 месяцев участия в исследовании. В этих анкетах пациентов будут спрашивать об их опыте участия в исследовании и о любых токсических эффектах, которые они испытали.

Пациенты могут продолжать назначенное лечение до тех пор, пока они получают пользу от лечения и оно является переносимым. Пациенты будут находиться под наблюдением в течение минимум 9 месяцев с момента рандомизации и максимум 5 лет.