Ciągłe vs przerywane leczenie dabrafenibem plus trametynibem w przypadku czerniaka z mutacją BRAFV600 w stadium 3, nieoperacyjnego lub z przerzutami (INTERIM)

Czerniak z przerzutami ma bardzo złe rokowanie: mediana przeżycia całkowitego wynosi 8 miesięcy bez leczenia i około 2 lat nawet przy optymalnych terapiach systemowych. Gen zwany BRAF jest nieprawidłowy w około połowie czerniaków i wykazano, że czynniki biologiczne ukierunkowane na szlak BRAF przedłużają życie. Obecnie są one rutynowo dostępne w praktyce klinicznej NHS.

Jednoczesne podawanie inhibitorów BRAF i MEK stanowi najlepszą terapię przeciwnowotworową dla tych pacjentów. Jednak leczenie jest ograniczone działaniami niepożądanymi (często dotykającymi skórę) i wtórną opornością (co oznacza, że ​​rak odrasta zwykle po około roku).

Eksperymenty laboratoryjne i opisy przypadków sugerują, że przerywane dawkowanie tych przewlekle podawanych doustnie leków sprawia, że ​​inhibitory szlaku BRAF działają dłużej, wydłużając życie i zmniejszając skutki uboczne. Badanie INTERIM ma na celu sprawdzenie, czy mniej leczenia niż zwykle jest do zaakceptowania przez pacjentów i lekarzy i potencjalnie bardziej korzystne. Badanie INTERIM ma również na celu opracowanie lepszych narzędzi do monitorowania skórnych skutków ubocznych.

Populacją docelową będą uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku 18 lat i starsi z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAFV600 w stadium 3. Informacje dotyczące badania zostaną przekazane pacjentom zarówno w formie rozmowy z badaczami i pielęgniarkami prowadzącymi badania, jak i na piśmie za pośrednictwem karty informacyjnej dla pacjenta. Przed podjęciem decyzji o uczestnictwie pacjenci będą mieli czas na zadawanie pytań i dyskusję z rodziną / strukturami wsparcia. Jeśli pacjent wyrazi zgodę na udział, zostanie poproszony o wyrażenie pisemnej zgody.

Harmonogram wizyt dla pacjentów wyrażających zgodę:

Ekranizacja:

Pacjenci, którzy wyrażą zgodę, przejdą do fazy przesiewowej/początkowej, która zostanie zakończona w ciągu 28 dni przed randomizacją. Obejmuje to ocenę pacjenta pod kątem kryteriów włączenia i wyłączenia.

Randomizacja:

Pacjenci, którzy się zakwalifikują, zostaną losowo przydzieleni do obu ramion leczenia przy użyciu internetowego centralnego systemu randomizacji. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do jednej z 2 grup:

Ramię kontrolne: dabrafenib 150 mg dwa razy dziennie i trametynib 2 mg raz dziennie, przyjmowane doustnie w sposób ciągły w cyklu 4-tygodniowym Grupa eksperymentalna: dabrafenib 150 mg dwa razy dziennie x 3 tygodnie i trametynib 2 mg raz dziennie x 2 tygodnie, w cyklu 4-tygodniowym

Podczas leczenia:

Podczas pierwszych dwóch cykli leczenia pacjenci co dwa tygodnie (w 1. i 15. dniu cyklu) będą zgłaszać się do szpitala, gdzie będą mieli kontrolę kliniczną.

Począwszy od 3. cyklu pacjenci będą zgłaszać się do szpitala tylko w 1. dniu cyklu.

Jeśli pacjenci są leczeni dłużej niż 52 tygodnie, wizyty w przychodni mogą odbywać się co drugi cykl z telefoniczną kontrolą między nimi, aby upewnić się, że ocena pacjenta odbywa się co najmniej co 4 tygodnie aż do wystąpienia progresji.

Zakończenie leczenia:

Pod koniec leczenia zostanie przeprowadzona dodatkowa wizyta kliniczna w celu oceny stanu pacjenta. Jeśli w momencie zaprzestania leczenia pacjenci nie spełniają kryteriów progresji choroby, będą kontrolowani co 4 tygodnie. Po 52 tygodniach od randomizacji będzie możliwość wizyt w klinice co 8 tygodni z telefoniczną kontrolą pomiędzy nimi.

Postęp choroby:

Pacjenci będą mieli wizytę kliniczną w czasie progresji choroby zdefiniowanej w protokole.

Obserwacja po progresji choroby:

Pacjenci będą zgłaszać się do szpitala co trzy miesiące po wystąpieniu progresji choroby przez co najmniej 9 miesięcy od randomizacji.

Procedury próbne:

Przegląd kliniczny i badania fizykalne:

Pacjenci będą oceniani przez zespół badawczy w okresie przesiewowym, podczas każdego leczenia i wizyty kontrolnej. Będzie to wymagało odnotowania wszelkich przyjmowanych przez nich leków oraz wszelkich objawów i/lub skutków ubocznych, jakie mogą mieć. W ramach tego przeglądu pacjenci zostaną również poddani badaniu przedmiotowemu i ocenie ciśnienia krwi, a zespół kliniczny oceni stan kliniczny pacjenta za pomocą skali stanu sprawności ECOG i Karnofsky'ego.

Wyjściowe kwestionariusze oceny skóry i toksyczności skóry:

Podczas badania przesiewowego pacjent i lekarz zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza dotyczącego wyjściowego stanu skóry pacjenta. Jeśli w trakcie leczenia wystąpią jakiekolwiek zdarzenia niepożądane związane ze skórą, zarówno pacjent, jak i lekarz zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza dotyczącego toksyczności skórnej.

Ocena zgodności:

Podczas leczenia na każdej wizycie pacjent będzie proszony o zabranie ze sobą leków wraz z dzienniczkiem. Zespół kliniczny odnotowuje, ile tabletek pozostało i ile tabletek zostało przyjętych. Pacjent zostanie poproszony o zapisanie w dzienniczku daty i godziny przyjmowania leków. Obie te czynności zostaną wykorzystane do oceny przestrzegania przez pacjenta schematu leczenia.

Test ciążowy:

Kobiety w wieku rozrodczym zostaną poddane testowi ciążowemu podczas badania przesiewowego, aby upewnić się, że nie są w ciąży iw związku z tym mogą otrzymać badane leki.

Elektrokardiogram (EKG):

Przed rozpoczęciem próby wymagane jest wykonanie badania EKG.

Echokardiogram (ECHO):

ECHO jest wymagane przed rozpoczęciem badania u pacjentów z problemami kardiologicznymi w wywiadzie, u pacjentów bez wywiadu kardiologicznego i prawidłowym EKG musi być wykonane w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia badania leku. ECHO będą następnie wykonywane jako standard opieki, zalecana częstotliwość to cykl 4, a następnie co 12 tygodni, aby upewnić się, że pacjenci dobrze tolerują badane leki.

Próbki krwi (rutynowe i badawcze):

Pacjenci zostaną poproszeni o wykonanie rutynowych badań krwi (FBC, nerek, wątroby, profili kostnych, LDH), aby upewnić się, że są wystarczająco zdolni do badania i dobrze tolerują lek. Te próbki krwi będą pobierane podczas każdej wizyty klinicznej podczas leczenia i progresji choroby.

Pacjenci zostaną również poproszeni o oddanie dodatkowej krwi do badań związanych z tym badaniem. Próbki zostaną użyte do pomiaru krążącego DNA nowotworu (ctDNA). Dodatkowa próbka krwi będzie pobierana co 2 tygodnie w pierwszych dwóch cyklach leczenia, co 4 tygodnie w kolejnych dwóch cyklach, następnie co 8 tygodni oraz w przypadku progresji choroby.

Pacjenci zostaną zapytani, czy chcą wziąć udział w opcjonalnym pobieraniu próbek farmakokinetycznych. Będzie to obejmować pobranie 9 próbek krwi zarówno w 1. dniu cyklu, jak iw 15. dniu cyklu 2. w punktach czasowych po przyjęciu tabletek. Dodatkowo zostaną pobrane 3 próbki krwi, jeśli ich choroba postępuje.

Ocena guza:

W okresie przesiewowym pacjenci będą mieli wstępną tomografię komputerową ciała i głowy. Skany będą powtarzane między 8 a 15 dniem cyklu 2, a następnie co 8 tygodni aż do zakończenia leczenia. Jeśli leczenie trwa dłużej niż 52 tygodnie, obrazowanie można ograniczyć do co 12 tygodni. Jeśli wstępne badanie przesiewowe scyntygrafii głowy jest wyraźne, to scyntygrafię głowy należy powtarzać tylko przy co drugiej ocenie.

Kwestionariusze jakości życia:

Pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariuszy dotyczących jakości życia podczas badania przesiewowego w 1. dniu cyklu 2., a następnie co 12 tygodni do końca udziału w badaniu.

Pobieranie tkanki guza:

Przy rozpoczęciu leczenia pacjenci będą proszeni o oddanie wcześniej zarchiwizowanych tkanek pobranych do celów badawczych. Jeśli pacjenci zostaną poddani resekcji chirurgicznej lub biopsji w trakcie badania pod kątem postępującej choroby, do badań zostanie poproszona próbka guza.

Ankieta dotycząca doświadczeń pacjentów:

Pacjenci, którzy nie wyrażą zgody na udział w badaniu, zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza w celu zbadania przyczyn odmowy. Dodatkowo pacjenci, którzy wezmą udział w badaniu, zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariuszy doświadczeń pacjentów po wyrażeniu zgody i po 9 miesiącach udziału w badaniu. Kwestionariusze te będą pytać pacjentów o ich doświadczenia związane z uczestnictwem w badaniu i wszelkie objawy toksyczności, których doświadczyli.

Pacjenci mogą kontynuować przydzielone im leczenie, o ile odnoszą korzyści z leczenia i jest ono tolerowane. Pacjenci będą obserwowani przez co najmniej 9 miesięcy od randomizacji do maksymalnie 5 lat.