Jatkuva vs. ajoittainen Dabrafenib Plus trametinibi BRAFV600:n mutanttivaiheen 3 ei-leikkauskelvotussa tai metastaattisessa melanoomassa (INTERIM)

Metastaattisen melanooman ennuste on erittäin huono: kokonaiseloonjäämisajan mediaani on 8 kuukautta hoitamattomana ja noin 2 vuotta jopa optimaalisilla systeemisillä hoidoilla. BRAF-niminen geeni on epänormaali noin puolessa melanoomista, ja BRAF-reittiin kohdistuvien biologisten tekijöiden on osoitettu pidentävän elämää. Ne ovat nyt rutiininomaisesti saatavilla NHS:n kliinisessä käytännössä.

BRAF- ja MEK-inhibiittorilääkkeiden antaminen yhdessä tarjoaa näille potilaille parhaan syöpähoidon. Hoitoa rajoittavat kuitenkin sivuvaikutukset (usein ihoon vaikuttavat) ja toissijainen vastustuskyky (mikä tarkoittaa, että syöpä uusiutuu yleensä noin vuoden kuluttua).

Laboratoriokokeet ja tapausraportit viittaavat siihen, että näiden kroonisten suun kautta annettavien lääkkeiden ajoittainen annostelu saa BRAF-reitin estäjät toimimaan pidempään, pidentäen elinikää ja vähentäen sivuvaikutuksia. INTERIM-tutkimuksen tavoitteena on testata, onko tavanomaista vähemmän hoitoa hyväksyttävää potilaille ja lääkäreille ja onko siitä mahdollisesti enemmän hyötyä. INTERIM-tutkimuksen tavoitteena on myös kehittää parempia työkaluja ihon sivuvaikutusten seurantaan.

Kohdeväestö on 18 vuotta täyttäneitä miehiä ja naisia, joilla on BRAFV600-mutanttivaiheen 3 ei-leikkauskelvoton tai metastaattinen melanooma. Potilaille tiedotetaan tutkimuksesta sekä keskustelemalla tutkijoiden ja sairaanhoitajien kanssa että kirjallisesti potilastietolomakkeen kautta. Potilaille annetaan aikaa esittää kysymyksiä ja keskustella perheen/tukirakenteiden kanssa ennen osallistumispäätöstä. Jos potilas suostuu osallistumaan, häntä pyydetään antamaan kirjallinen suostumus.

Suostuvien potilaiden käyntiaikataulu:

Seulonta:

Suostumuspotilaat siirtyvät seulonta-/perusvaiheeseen, joka saadaan päätökseen 28 päivän kuluessa ennen satunnaistamista. Tämä sisältää potilaan arvioinnin mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien perusteella.

Satunnaistaminen:

Jos potilaat ovat kelvollisia, ne jaetaan satunnaisesti jompaankumpaan hoitoryhmään käyttämällä verkkopohjaista keskussatunnaistusjärjestelmää. Potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1 toiseen kahdesta haarasta:

Kontrolliryhmä: dabrafenibi 150 mg kahdesti vuorokaudessa ja trametinibi 2 mg kerran vuorokaudessa suun kautta jatkuvasti 4 viikon syklissä. Kokeellinen ryhmä: dabrafenibi 150 mg kahdesti vuorokaudessa x 3 viikkoa ja trametinibi 2 mg kerran päivässä x 2 viikkoa, 4 viikon jaksossa

Hoidossa:

Kahden ensimmäisen hoitojakson aikana potilaat menevät sairaalaan kahden viikon välein (jakson päivinä 1 ja 15), jossa heille tehdään kliininen katsaus.

Jaksosta 3 eteenpäin potilaat tulevat sairaalaan vain kierron ensimmäisenä päivänä.

Jos potilaat ovat hoidossa yli 52 viikkoa, klinikkakäynnit voivat olla joka toinen jakso ja puhelinseuranta välillä varmistaakseen, että potilaan tarkastus on vähintään 4 viikon välein taudin etenemiseen asti.

Hoidon loppu:

Hoidon päätyttyä tehdään ylimääräinen kliininen käynti potilaan arvioimiseksi. Jos potilaat eivät hoidon lopetushetkellä täytä taudin etenemisen kriteerejä, heitä seurataan 4 viikon välein. 52 viikon kuluttua satunnaistamisesta on mahdollisuus klinikkakäynteihin 8 viikon välein ja niiden välissä puhelinseuranta.

Sairauden eteneminen:

Potilaat käyvät kliinisessä käynnissä protokollan määrittämän taudin etenemisen aikana.

Seuranta taudin etenemisen jälkeen:

Potilaat menevät sairaalaan kolmen kuukauden välein taudin etenemisen jälkeen vähintään 9 kuukauden ajan satunnaistamisen jälkeen.

Kokeilumenettelyt:

Kliininen katsaus ja fyysiset tarkastukset:

Tutkimustiimi arvioi potilaat seulontajakson aikana, jokaisella hoito- ja seurantakäynnillä. Tämä edellyttää mahdollisten lääkkeiden ja mahdollisten oireiden ja/tai sivuvaikutusten kirjaamista. Potilaille tehdään myös fyysinen tutkimus ja verenpaineen arviointi osana tätä arviointia, ja kliininen tiimi arvioi potilaan kliinisen tilan ECOG- ja Karnofsky-suorituskykyasteikoilla.

Ihon arvioinnin ja ihotoksisuuden peruskyselylomakkeet:

Seulonnassa potilasta ja kliinikkoa pyydetään täyttämään kysely potilaan ihon perustilasta. Jos hoidon aikana ilmenee ihoon liittyviä haittavaikutuksia, sekä potilasta että lääkäriä pyydetään täyttämään ihotoksisuuskysely.

Vaatimustenmukaisuuden arviointi:

Hoidon aikana jokaisella kliinisellä käynnillä potilasta pyydetään tuomaan lääkkeensä päiväkirjakorttinsa kanssa. Kliininen tiimi kirjaa, kuinka monta tablettia on jäljellä ja kuinka monta tablettia on otettu. Potilasta pyydetään merkitsemään päiväkirjakortille päivämäärä ja kellonaika, jolloin hän ottaa lääkkeensä. Molempia näitä toimintoja käytetään arvioitaessa potilaan hoitomyöntyvyyttä.

Raskaustesti:

Hedelmällisessä iässä oleville naisille tehdään seulonnan yhteydessä raskaustesti sen varmistamiseksi, että he eivät ole raskaana ja voivat siten saada koelääkkeitä.

Elektrokardiogrammi (EKG):

EKG-testi vaaditaan ennen tutkimuksen aloittamista.

Ekokardiogrammi (ECHO):

ECHO vaaditaan ennen tutkimuksen aloittamista potilailla, joilla on aiemmin ollut sydänongelmia, ja potilailla, joilla ei ole sydänhistoriaa ja joilla on normaali EKG, se on tehtävä kahden viikon kuluessa koelääkkeen aloittamisesta. ECHO-tutkimukset suoritetaan myöhemmin hoidon vakiona, suositeltu taajuus on syklin 4 aikana ja sen jälkeen 12 viikon välein sen varmistamiseksi, että potilaat sietävät koelääkkeet hyvin.

Verinäytteet (rutiini ja tutkimus):

Potilaita pyydetään ottamaan rutiininomaiset verikokeet (FBC, munuaiset, maksa, luuprofiilit, LDH) varmistaakseen, että he ovat riittävän hyvässä kunnossa tutkimukseen ja että he sietävät lääkettä hyvin. Nämä verinäytteet otetaan jokaisella kliinisellä käynnillä hoidon aikana ja taudin edetessä.

Potilaita pyydetään myös luovuttamaan ylimääräistä verta tähän tutkimukseen liittyvää tutkimusta varten. Näytteitä käytetään verenkierron kasvaimen DNA:n (ctDNA) mittaamiseen. Ylimääräinen verinäyte otetaan 2 viikon välein kahden ensimmäisen hoitojakson aikana, 4 viikon välein seuraavien kahden hoitojakson aikana, sitten 8 viikon välein ja taudin edetessä.

Potilailta kysytään, haluavatko he osallistua valinnaiseen farmakokineettiseen näytteenottoon. Tämä sisältää 9 verinäytteen keräämisen sekä syklin 1 päivänä 1 että syklin 2 päivänä 15 ajankohtina sen jälkeen, kun he ovat ottaneet tablettinsa. Lisäksi otettaisiin 3 verinäytettä, jos heidän sairautensa etenee.

Kasvainarvioinnit:

Potilaille tehdään ensimmäinen CT-skannaus kehosta ja päästä seulontajakson aikana. Skannaukset toistetaan syklin 2 päivien 8-15 välillä ja sen jälkeen 8 viikon välein hoidon loppuun asti. Jos hoitoa jatketaan yli 52 viikkoa, kuvantaminen voidaan vähentää 12 viikon välein. Jos ensimmäinen seulontapään skannaus on selkeä, pään skannaus vaatii toistamisen vain joka toisessa arvioinnissa.

Elämänlaatukyselyt:

Potilaita pyydetään täyttämään elämänlaatuaan koskevat kyselylomakkeet seulonnassa syklin 2 ensimmäisenä päivänä ja sen jälkeen 12 viikon välein tutkimukseen osallistumisen loppuun asti.

Kasvainkudoskokoelma:

Hoidon alkaessa potilaita pyydetään luovuttamaan aiemmin tutkimustarkoituksiin kerättyä arkistoitua kudosta. Jos potilaalle tehdään kirurginen resektio tai biopsia etenevän taudin tutkimuksen aikana, tätä tutkimusta varten pyydetään kasvainnäyte.

Potilaskokemustutkimus:

Potilasta, joka ei suostu osallistumaan tutkimukseen, pyydetään täyttämään kyselylomake, jolla selvitetään syitä kieltäytymiseen. Lisäksi potilaita, jotka osallistuvat tutkimukseen, pyydetään täyttämään potilaskokemuskyselyt suostumuksensa jälkeen ja 9 kuukauden osallistumisen jälkeen tutkimukseen. Näissä kyselylomakkeissa potilailta kysytään heidän kokemuksistaan ​​tutkimukseen osallistumisesta ja heidän kokemastaan ​​toksisuudesta.

Potilaat voivat jatkaa määrättyä hoitoa niin kauan kuin he hyötyvät hoidosta ja se on siedettävää. Potilaita seurataan vähintään 9 kuukauden ajan satunnaistamisesta enintään 5 vuoteen.