BRAFV600 変異ステージ 3 の切除不能または転移性黒色腫におけるダブラフェニブとトラメチニブの併用と継続的 vs 断続的 (INTERIM)

転移性黒色腫の予後は非常に悪く、全生存期間の中央値は未治療で 8 か月、最適な全身療法を行っても約 2 年です。 BRAF と呼ばれる遺伝子はメラノーマの約半数で異常であり、BRAF 経路を標的とする生物学的因子は寿命を延ばすことが示されています。 それらは現在、NHS の臨床診療で日常的に利用できます。

BRAF と MEK 阻害薬を一緒に投与することは、これらの患者に最適な抗がん治療を提供します。 しかし、治療は副作用 (皮膚に影響を与えることが多い) と二次抵抗性 (通常、約 1 年後に癌が再増殖することを意味します) によって制限されます。

実験室での実験と症例報告は、これらの慢性経口投与薬を断続的に投与すると、BRAF経路阻害剤がより長く作用し、寿命が延び、副作用が軽減されることを示唆しています. INTERIM 試験の目的は、通常より少ない治療が患者と医師に受け入れられるかどうか、そしてより有益である可能性があるかどうかをテストすることです。 INTERIM試験は、皮膚の副作用を監視するためのより良いツールを開発することも目的としています.

対象集団は、BRAFV600変異体ステージ3の切除不能または転移性黒色腫を有する18歳以上の男性および女性の参加者です。患者には、治験責任医師および研究看護師との会話、および患者情報シートを介した書面の両方を通じて、試験に関する情報が提供されます。 患者には、参加を決定する前に、質問をしたり、家族/サポート構造と話し合う時間が与えられます. 患者が参加に同意する場合は、書面による同意を提供するよう求められます。

同意患者の訪問スケジュール:

ふるい分け：

同意した患者はスクリーニング/ベースライン段階に入り、無作為化の28日前に完了します。 これには、包含および除外基準に対する患者の評価が含まれます。

ランダム化:

適格な場合、患者は、ウェブベースの中央無作為化システムを使用して、いずれかの治療群に無作為に割り当てられます。 患者は 2 つのアームのいずれかに 1:1 で無作為に割り付けられます。

対照群：ダブラフェニブ 150mg を 1 日 2 回、トラメチニブ 2mg を 1 日 1 回、4 週間サイクルで継続的に経口摂取 実験群：ダブラフェニブ 150mg を 1 日 2 回 x 3 週間、トラメチニブ 2mg を 1 日 1 回 x 2 週間、4 週間サイクル

治療について：

治療の最初の 2 サイクルの間、患者は 2 週間ごとに (サイクルの 1 日目と 15 日目) 病院に通い、そこで臨床検査を受けます。

サイクル3以降、患者はサイクルの1日目にのみ病院に通います。

患者が 52 週間以上治療を受けている場合は、進行まで少なくとも 4 週間ごとに患者の評価が行われるように、その間に電話によるフォローアップを行いながら、1 サイクルおきに診療所に行くことができます。

治療の終了:

治療の最後に、患者を確認するために追加の臨床訪問が行われます。 治療中止時に患者が疾患進行の基準を満たしていない場合、患者は 4 週間ごとにフォローアップされます。 無作為化から 52 週間後、8 週間ごとにクリニックを受診し、その間に電話によるフォローアップを行うオプションがあります。

病気の進行:

患者は、プロトコルで定義された疾患の進行時に臨床訪問を受けます。

疾患進行後のフォローアップ：

患者は無作為化から最低 9 か月間、疾患の進行後 3 か月ごとに病院に通います。

トライアル手順:

臨床検査と身体検査:

患者は、スクリーニング期間中、すべての治療およびフォローアップ訪問時に、治験チームによってレビューされます。 これには、彼らが服用している可能性のある薬、および彼らが持っている可能性のある症状や副作用を記録することが含まれます. 患者はまた、このレビューの一環として身体検査と血圧の評価を受け、臨床チームは ECOG とカルノフスキー パフォーマンス ステータス スケールを使用して患者の臨床状態を評価します。

ベースラインの皮膚評価と皮膚毒性アンケート:

スクリーニングでは、患者と臨床医は、患者の皮膚のベースライン状態に関するアンケートに記入するよう求められます。 治療中に皮膚関連の有害事象が発生した場合、患者と臨床医の両方が皮膚毒性アンケートに記入するよう求められます。

コンプライアンス評価:

各診療所での治療中、患者は日記カードと一緒に薬を持参するよう求められます。臨床チームは、残っている錠剤の数と服用した錠剤の数を記録します。 患者は、薬を服用した日時を日誌カードに記録するよう求められます。 これらの活動は両方とも、治療計画に対する患者のコンプライアンスを評価するために使用されます。

妊娠検査：

出産の可能性のある女性は、スクリーニング時に妊娠検査を受けて、妊娠していないことを確認し、したがって治験薬を受け取ることができます。

心電図 (ECG):

トライアルを開始する前に、心電図検査が必要です。

心エコー図 (ECHO):

心疾患の病歴のある患者では試験開始前に ECHO が必要であり、心疾患の病歴がなく心電図が正常な患者では、治験薬の開始から 2 週間以内に実施する必要があります。 その後、ECHOは標準治療として実施されます。推奨される頻度は、患者が治験薬に十分耐えられるように、サイクル4とその後12週間ごとです。

血液サンプル (ルーチンおよび研究):

患者は定期的な血液検査（FBC、腎臓、肝臓、骨プロファイル、LDH）を受けて、治験に十分に適合していること、および薬物に十分耐えられることを確認するよう求められます。 これらの血液サンプルは、治療中および疾患の進行時にすべての臨床訪問で採取されます。

患者はまた、この試験に関連する研究のために追加の血液を提供するよう求められます. サンプルは、循環腫瘍 DNA (ctDNA) を測定するために使用されます。 最初の 2 サイクルの治療では 2 週間ごと、次の 2 サイクルでは 4 週間ごと、その後 8 週間ごと、および疾患の進行時に追加の血液サンプルが採取されます。

患者は、オプションの薬物動態サンプリングに参加したいかどうか尋ねられます。 これには、錠剤を服用した後の時点で、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 2 の 15 日目の両方で 9 つの血液サンプルの収集が含まれます。 さらに、病気が進行した場合は、3 つの血液サンプルが採取されます。

腫瘍評価:

患者は、スクリーニング期間中に体と頭部の最初の CT スキャンを受けます。 スキャンは、サイクル 2 の 8 ～ 15 日目と、その後は治療終了まで 8 週間ごとに繰り返されます。 治療が 52 週間を超えて継続する場合は、画像検査を 12 週間ごとに減らすことができます。 最初のスクリーニング ヘッド スキャンが明確な場合、ヘッド スキャンは 1 回おきの評価で繰り返すだけで済みます。

生活の質に関するアンケート:

患者は、サイクル2の1日目のスクリーニングで生活の質に関するアンケートに記入するよう求められ、その後、試験への参加が終了するまで12週間ごとに記入されます。

腫瘍組織コレクション:

治療を開始すると、患者は研究目的で収集された以前にアーカイブされた組織を提供するよう求められます。 進行性疾患の治験中に患者が外科的切除または生検を受ける場合、この研究のために腫瘍サンプルが要求されます。

患者体験調査:

治験への参加に同意しない患者は、辞退の理由を調べるためにアンケートに回答するよう求められます。 さらに、治験に参加する患者は、同意後、および治験への9か月の参加後に、患者経験アンケートに記入するよう求められます。 これらのアンケートでは、患者に試験への参加経験と経験した毒性について尋ねます。

患者は、治療の恩恵を受け、許容できる限り、割り当てられた治療を続けることができます。 患者は、無作為化から最長 5 年間まで、最低 9 か月間追跡されます。