Dabrafenib continu vs intermittent plus trametinib dans le mélanome BRAFV600 mutant de stade 3 non résécable ou métastatique (INTERIM)

Le mélanome métastatique a un très mauvais pronostic : la survie globale médiane est de 8 mois sans traitement et d'environ 2 ans même avec des thérapies systémiques optimales. Un gène appelé BRAF est anormal dans environ la moitié des mélanomes et il a été démontré que des agents biologiques ciblant la voie BRAF prolongent la vie. Ils sont maintenant systématiquement disponibles dans la pratique clinique du NHS.

L'administration conjointe de médicaments inhibiteurs de BRAF et de MEK offre le meilleur traitement anticancéreux pour ces patients. Cependant, le traitement est limité par les effets secondaires (affectant souvent la peau) et la résistance secondaire (ce qui signifie que le cancer repousse généralement après environ un an).

Des expériences en laboratoire et des rapports de cas suggèrent que l'administration intermittente de ces médicaments chroniques administrés par voie orale permet aux inhibiteurs de la voie BRAF de fonctionner plus longtemps, prolongeant la durée de vie et réduisant les effets secondaires. L'essai INTERIM vise à tester si moins de traitement que d'habitude est acceptable pour les patients et les médecins et, potentiellement, plus bénéfique. L'essai INTERIM vise également à développer de meilleurs outils pour surveiller les effets secondaires cutanés.

La population cible sera les participants masculins et féminins âgés de 18 ans et plus atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique de stade 3 mutant BRAFV600. Les patients auront le temps de poser des questions et de discuter avec la famille/les structures de soutien avant de décider de participer. Si le patient accepte de participer, il lui sera demandé de fournir un consentement écrit.

Horaire des visites pour les patients consentants :

Dépistage:

Les patients consentants entreront dans la phase de dépistage/de base, qui sera achevée dans les 28 jours précédant la randomisation. Cela comprendra l'évaluation du patient par rapport aux critères d'inclusion et d'exclusion.

Randomisation :

S'ils sont éligibles, les patients seront assignés au hasard à l'un ou l'autre bras de traitement à l'aide d'un système central de randomisation basé sur le Web. Les patients seront randomisés sur une base 1:1 dans l'un des 2 bras :

Groupe témoin : dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour, pris par voie orale en continu sur un cycle de 4 semaines Groupe expérimental : dabrafenib 150 mg deux fois par jour x 3 semaines et trametinib 2 mg une fois par jour x 2 semaines, sur un cycle de 4 semaines

En traitement :

Au cours des deux premiers cycles de traitement, les patients se rendront à l'hôpital toutes les deux semaines (les jours 1 et 15 du cycle) où ils subiront un examen clinique.

À partir du cycle 3, les patients ne seront hospitalisés que le jour 1 du cycle.

Si les patients sont sous traitement pendant plus de 52 semaines, les visites à la clinique peuvent avoir lieu tous les deux cycles avec un suivi téléphonique entre les deux pour s'assurer que l'examen du patient a lieu au moins toutes les 4 semaines jusqu'à la progression.

Fin de traitement :

À la fin du traitement, une visite clinique supplémentaire sera effectuée pour examiner le patient. Si, au moment de l'arrêt du traitement, les patients ne répondent pas aux critères de progression de la maladie, ils seront suivis toutes les 4 semaines. Après 52 semaines depuis la randomisation, il y aura la possibilité de visites à la clinique toutes les 8 semaines avec un suivi téléphonique entre les deux.

Progression de la maladie:

Les patients auront une visite clinique au moment de la progression de la maladie définie par le protocole.

Suivi après progression de la maladie :

Les patients seront hospitalisés tous les trois mois après la progression de la maladie pendant au moins 9 mois à compter de la randomisation.

Procédures d'essai :

Examen clinique et examens physiques :

Les patients seront examinés par l'équipe d'essai pendant la période de sélection, à chaque traitement et visite de suivi. Cela impliquera d'enregistrer tous les médicaments qu'ils peuvent prendre, ainsi que tous les symptômes et/ou effets secondaires qu'ils peuvent avoir. Les patients subiront également un examen physique et une évaluation de la pression artérielle dans le cadre de cet examen, et l'équipe clinique évaluera l'état clinique du patient à l'aide des échelles d'état de performance ECOG et Karnofsky.

Questionnaires d'évaluation cutanée de base et de toxicité cutanée :

Lors du dépistage, le patient et le clinicien seront invités à remplir un questionnaire sur l'état de base de la peau du patient. Si, au cours du traitement, des événements indésirables liés à la peau surviennent, le patient et le clinicien seront invités à remplir un questionnaire sur la toxicité cutanée.

Évaluation de la conformité :

Pendant le traitement, à chaque visite clinique, le patient sera invité à apporter ses médicaments ainsi que sa carte de journal. L'équipe clinique enregistrera le nombre de comprimés restants et le nombre de comprimés pris. Il sera demandé au patient d'inscrire sur la fiche journal la date et l'heure de prise de ses médicaments. Ces deux activités seront utilisées pour évaluer la conformité du patient au régime de traitement.

Test de grossesse:

Les femmes en âge de procréer subiront un test de grossesse lors du dépistage pour s'assurer qu'elles ne sont pas enceintes et qu'elles peuvent donc recevoir les médicaments à l'essai.

Électrocardiogramme (ECG) :

Un test ECG est nécessaire avant de commencer l'essai.

Échocardiogramme (ECHO):

Un ECHO est requis avant le début de l'essai chez les patients ayant des antécédents de problèmes cardiaques, chez les patients sans antécédents cardiaques et un ECG normal, il doit être effectué dans les deux semaines suivant le début du médicament d'essai. Les ECHO seront ensuite effectués en tant que norme de soins, la fréquence recommandée est pendant le cycle 4 et toutes les 12 semaines par la suite pour s'assurer que les patients tolèrent bien les médicaments à l'essai.

Prélèvements sanguins (de routine et de recherche) :

Les patients seront invités à subir des tests sanguins de routine (FBC, rénaux, hépatiques, profils osseux, LDH) pour s'assurer qu'ils sont suffisamment en forme pour l'essai et qu'ils tolèrent bien le médicament. Ces échantillons de sang seront prélevés à chaque visite clinique pendant le traitement et à la progression de la maladie.

Les patients seront également invités à donner du sang supplémentaire pour la recherche liée à cet essai. Les échantillons seront utilisés pour mesurer l'ADN tumoral circulant (ctDNA). Un prélèvement sanguin supplémentaire sera effectué toutes les 2 semaines pour les deux premiers cycles de traitement, toutes les 4 semaines pour les deux cycles suivants, puis toutes les 8 semaines, et à la progression de la maladie.

Il sera demandé aux patients s'ils souhaitent participer à l'échantillonnage pharmacocinétique facultatif. Cela impliquera la collecte de 9 échantillons de sang le jour 1 du cycle 1 et le jour 15 du cycle 2 à des moments précis après avoir pris leurs comprimés. De plus, 3 échantillons de sang seraient prélevés si leur maladie progressait.

Bilans tumoraux :

Les patients subiront une tomodensitométrie initiale du corps et de la tête pendant la période de dépistage. Les analyses seront répétées entre les jours 8 à 15 du cycle 2, puis toutes les 8 semaines jusqu'à la fin du traitement. Si le traitement se poursuit au-delà de 52 semaines, l'imagerie peut être réduite à toutes les 12 semaines. Si le balayage initial de la tête de dépistage est clair, le balayage de la tête ne nécessite qu'une répétition à chaque autre évaluation.

Questionnaires Qualité de Vie :

Les patients seront invités à remplir des questionnaires sur leur qualité de vie lors du dépistage au jour 1 du cycle 2, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la fin de la participation à l'essai.

Collecte de tissus tumoraux :

Au début du traitement, les patients seront invités à faire don de tissus préalablement archivés et collectés à des fins de recherche. Si les patients subissent une résection chirurgicale ou une biopsie au cours de l'essai pour une maladie évolutive, un échantillon de tumeur sera demandé pour cette recherche.

Sondage sur l'expérience des patients :

Les patients qui ne consentent pas à participer à l'essai seront invités à remplir un questionnaire pour explorer les raisons de leur refus. De plus, les patients qui participent à l'essai seront invités à remplir des questionnaires sur l'expérience du patient après leur consentement et après 9 mois de participation à l'essai. Ces questionnaires interrogeront les patients sur leur expérience de participation à l'essai et sur toute toxicité qu'ils ont ressentie.

Les patients peuvent continuer le traitement qui leur a été attribué tant qu'ils bénéficient du traitement et qu'il est tolérable. Les patients seront suivis pendant un minimum de 9 mois à partir de la randomisation jusqu'à un maximum de 5 ans.