Contínuo vs Intermitente Dabrafenibe Mais Trametinibe em BRAFV600 Mutante Estágio 3 Melanoma Irressecável ou Metastático (INTERIM)

O melanoma metastático tem um prognóstico muito ruim: a sobrevida global média é de 8 meses sem tratamento e cerca de 2 anos mesmo com terapias sistêmicas ideais. Um gene chamado BRAF é anormal em cerca de metade dos melanomas e agentes biológicos direcionados à via BRAF demonstraram prolongar a vida. Eles agora estão disponíveis rotineiramente na prática clínica do NHS.

Administrar medicamentos inibidores de BRAF e MEK juntos oferece o melhor tratamento anticancerígeno para esses pacientes. No entanto, o tratamento é limitado por efeitos colaterais (muitas vezes afetando a pele) e resistência secundária (o que significa que o câncer volta a crescer após cerca de um ano).

Experimentos de laboratório e relatos de casos sugerem que a dosagem intermitente desses medicamentos administrados por via oral faz com que os inibidores da via BRAF funcionem por mais tempo, prolongando a vida e reduzindo os efeitos colaterais. O estudo INTERIM visa testar se menos tratamento do que o habitual é aceitável para pacientes e médicos e, potencialmente, mais benéfico. O estudo INTERIM também visa desenvolver melhores ferramentas para monitorar os efeitos colaterais da pele.

A população-alvo será composta por participantes do sexo masculino e feminino com 18 anos ou mais com melanoma metastático ou irressecável do estágio 3 do mutante BRAFV600. Os pacientes terão tempo para fazer perguntas e discutir com a família/estruturas de apoio antes de decidirem participar. Se o paciente concordar em participar, ele será solicitado a fornecer consentimento por escrito.

Agendamento de visitas para pacientes que consentem:

Triagem:

Os pacientes que consentirem entrarão na fase de triagem/linha de base, que será concluída 28 dias antes da randomização. Isso incluirá a avaliação do paciente em relação aos critérios de inclusão e exclusão.

Randomização:

Se elegíveis, os pacientes serão designados aleatoriamente para qualquer um dos braços de tratamento usando um sistema de randomização central baseado na web. Os pacientes serão randomizados em uma base de 1:1 para um dos 2 braços:

Braço controle: dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia e trametinibe 2 mg uma vez ao dia, via oral continuamente em um ciclo de 4 semanas Braço experimental: dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia x 3 semanas e trametinibe 2 mg uma vez ao dia x 2 semanas, em um ciclo de 4 semanas

No tratamento:

Durante os dois primeiros ciclos de tratamento, os pacientes irão ao hospital a cada duas semanas (nos dias 1 e 15 do ciclo), onde farão uma revisão clínica.

A partir do ciclo 3, os pacientes irão ao hospital apenas no dia 1 do ciclo.

Se os pacientes estiverem em tratamento por mais de 52 semanas, as visitas clínicas podem ocorrer a cada dois ciclos com acompanhamento por telefone para garantir que a revisão do paciente seja pelo menos a cada 4 semanas até a progressão.

Fim do tratamento:

No final do tratamento, uma visita clínica adicional será realizada para rever o paciente. Se, no momento da interrupção do tratamento, os pacientes não preencherem os critérios para progressão da doença, eles serão acompanhados a cada 4 semanas. Após 52 semanas desde a randomização, haverá a opção de visitas clínicas a cada 8 semanas com acompanhamento por telefone entre elas.

Progressão da doença:

Os pacientes terão uma visita clínica no momento da progressão da doença definida pelo protocolo.

Acompanhamento após progressão da doença:

Os pacientes irão ao hospital a cada três meses após a progressão da doença por um período mínimo de 9 meses a partir da randomização.

Procedimentos de teste:

Revisão clínica e exames físicos:

Os pacientes serão revisados ​​pela equipe do estudo durante o período de triagem, em cada tratamento e visita de acompanhamento. Isso envolverá o registro de quaisquer medicamentos que possam estar tomando e quaisquer sintomas e/ou efeitos colaterais que possam ter. Os pacientes também farão um exame físico e avaliação da pressão arterial como parte desta revisão, e a equipe clínica avaliará o estado clínico do paciente usando as escalas de status de desempenho ECOG e Karnofsky.

Avaliação da pele de linha de base e questionários de toxicidade da pele:

Na triagem, o paciente e o clínico serão solicitados a preencher um questionário sobre a condição inicial da pele do paciente. Se durante o tratamento houver algum evento adverso relacionado à pele, tanto o paciente quanto o médico serão solicitados a preencher um questionário de toxicidade cutânea.

Avaliação de conformidade:

Durante o tratamento, em cada visita clínica, o paciente será solicitado a trazer sua medicação junto com seu cartão diário. A equipe clínica registrará quantos comprimidos restam e quantos comprimidos foram tomados. O paciente será solicitado a registrar no cartão diário a data e a hora em que toma a medicação. Ambas as atividades serão usadas para avaliar a adesão do paciente ao regime de tratamento.

Teste de gravidez:

As mulheres com potencial para engravidar farão um teste de gravidez na triagem para garantir que não estejam grávidas e, portanto, possam receber os medicamentos do estudo.

Eletrocardiograma (ECG):

Um teste de ECG é necessário antes de iniciar o teste.

Ecocardiograma (ECO):

Um ECO é necessário antes de iniciar o estudo em pacientes com histórico de problemas cardíacos, em pacientes sem histórico cardíaco e um ECG normal deve ser realizado dentro de duas semanas após o início do medicamento em estudo. ECHOs serão subsequentemente realizados como padrão de atendimento, a frequência recomendada é durante o ciclo 4 e a cada 12 semanas a partir de então para garantir que os pacientes estejam tolerando bem os medicamentos em estudo.

Amostras de sangue (rotina e pesquisa):

Os pacientes serão solicitados a fazer exames de sangue de rotina (hemograma completo, renal, hepático, perfis ósseos, LDH) para garantir que estejam aptos o suficiente para o teste e que estejam tolerando bem o medicamento. Essas amostras de sangue serão coletadas em todas as visitas clínicas durante o tratamento e na progressão da doença.

Os pacientes também serão solicitados a doar sangue extra para pesquisas relacionadas a este estudo. As amostras serão usadas para medir o DNA tumoral circulante (ctDNA). Uma amostra de sangue extra será coletada a cada 2 semanas nos primeiros dois ciclos de tratamento, a cada 4 semanas nos próximos dois ciclos, depois a cada 8 semanas e na progressão da doença.

Os pacientes serão questionados se desejam participar da amostragem farmacocinética opcional. Isso envolverá a coleta de 9 amostras de sangue no ciclo 1, dia 1, e no ciclo 2, dia 15, em pontos no tempo após a ingestão dos comprimidos. Além disso, 3 amostras de sangue seriam coletadas se a doença progredisse.

Avaliação de tumores:

Os pacientes farão uma tomografia computadorizada inicial do corpo e da cabeça durante o período de triagem. Os exames serão repetidos entre os dias 8-15 do ciclo 2 e depois a cada 8 semanas até o final do tratamento. Se o tratamento continuar além de 52 semanas, a imagem pode ser reduzida para a cada 12 semanas. Se a varredura inicial da cabeça de triagem for clara, a varredura da cabeça requer apenas a repetição a cada duas avaliações.

Questionários de qualidade de vida:

Os pacientes serão solicitados a preencher questionários sobre sua qualidade de vida na triagem no dia 1 do ciclo 2 e depois a cada 12 semanas até o final da participação no estudo.

Coleta de tecido tumoral:

Ao iniciar o tratamento, os pacientes serão solicitados a doar tecidos previamente arquivados coletados para fins de pesquisa. Se os pacientes forem submetidos a ressecção cirúrgica ou biópsia durante o estudo para doença progressiva, uma amostra do tumor será solicitada para esta pesquisa.

Pesquisa de experiência do paciente:

O paciente que não consentir em participar do estudo será solicitado a preencher um questionário para explorar seus motivos para recusar. Além disso, os pacientes que participarem do estudo serão solicitados a preencher questionários de experiência do paciente após o consentimento e após 9 meses de participação no estudo. Esses questionários perguntarão aos pacientes sobre sua experiência de participação no estudo e qualquer toxicidade que tenham experimentado.

Os pacientes podem continuar com o tratamento alocado, desde que se beneficiem do tratamento e seja tolerável. Os pacientes serão acompanhados por um período mínimo de 9 meses desde a randomização até um máximo de 5 anos.