Continu versus intermitterend Dabrafenib plus trametinib bij BRAFV600-mutant stadium 3 inoperabel of gemetastaseerd melanoom (INTERIM)

Gemetastaseerd melanoom heeft een zeer slechte prognose: de mediane totale overleving is 8 maanden onbehandeld en ongeveer 2 jaar, zelfs met optimale systemische therapieën. Een gen genaamd BRAF is abnormaal in ongeveer de helft van de melanomen en er is aangetoond dat biologische agentia die zich richten op de BRAF-route de levensduur verlengen. Ze zijn nu routinematig beschikbaar in de klinische praktijk van de NHS.

Het samen geven van BRAF- en MEK-remmers biedt de beste behandeling tegen kanker voor deze patiënten. De behandeling wordt echter beperkt door bijwerkingen (die vaak de huid aantasten) en secundaire weerstand (wat betekent dat de kanker meestal na ongeveer een jaar teruggroeit).

Laboratoriumexperimenten en casusrapporten suggereren dat intermitterende dosering van deze chronisch oraal toegediende geneesmiddelen ervoor zorgt dat BRAF-pathway-remmers langer werken, de levensduur verlengen en bijwerkingen verminderen. De INTERIM-studie heeft tot doel te testen of minder behandeling dan gebruikelijk acceptabel is voor patiënten en artsen en mogelijk voordeliger is. De INTERIM-studie heeft ook tot doel betere tools te ontwikkelen om huidbijwerkingen te monitoren.

De doelpopulatie bestaat uit mannelijke en vrouwelijke deelnemers van 18 jaar en ouder met BRAFV600-gemuteerd stadium 3 inoperabel of gemetastaseerd melanoom. Patiënten zullen informatie krijgen over de studie, zowel via gesprekken met onderzoekers en onderzoeksverpleegkundigen als schriftelijk via een patiënteninformatieblad. Patiënten krijgen de tijd om vragen te stellen en te overleggen met familie/ondersteuningsstructuren alvorens te besluiten deel te nemen. Als de patiënt ermee instemt om deel te nemen, wordt hem gevraagd om schriftelijke toestemming te geven.

Bezoekschema voor instemmende patiënten:

screening:

Patiënten die hun toestemming geven, gaan de screening-/basislijnfase in, die binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie zal worden afgerond. Dit omvat het beoordelen van de patiënt aan de hand van in- en exclusiecriteria.

Randomisatie:

Als ze in aanmerking komen, worden patiënten willekeurig toegewezen aan een van beide behandelingsarmen met behulp van een webgebaseerd centraal randomisatiesysteem. Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar een van de 2 armen:

Controle-arm: dabrafenib 150 mg tweemaal daags en trametinib 2 mg eenmaal daags, continu via de mond ingenomen in een cyclus van 4 weken Experimentele arm: dabrafenib 150 mg tweemaal daags x 3 weken en trametinib 2 mg eenmaal daags x 2 weken, in een cyclus van 4 weken

Over behandeling:

Tijdens de eerste twee behandelingscycli zullen patiënten om de twee weken (op dag 1 en 15 van de cyclus) naar het ziekenhuis gaan waar ze een klinische beoordeling zullen ondergaan.

Vanaf cyclus 3 komen patiënten pas op dag 1 van de cyclus naar het ziekenhuis.

Als patiënten langer dan 52 weken worden behandeld, kunnen de bezoeken aan de kliniek om de andere cyclus plaatsvinden, met tussenliggende telefonische follow-up om ervoor te zorgen dat de patiënt ten minste om de 4 weken wordt beoordeeld tot progressie.

Einde van de behandeling:

Aan het einde van de behandeling zal een extra klinisch bezoek worden uitgevoerd om de patiënt te beoordelen. Als patiënten op het moment van stopzetting van de behandeling niet voldoen aan de criteria voor ziekteprogressie, zullen ze elke 4 weken worden gecontroleerd. Na 52 weken sinds randomisatie is er de mogelijkheid om elke 8 weken een kliniek te bezoeken met tussendoor telefonische follow-up.

Ziekteprogressie:

Patiënten zullen een klinisch bezoek krijgen op het moment van de in het protocol gedefinieerde ziekteprogressie.

Follow-up na ziekteprogressie:

Patiënten zullen gedurende minimaal 9 maanden na randomisatie elke drie maanden naar het ziekenhuis gaan na progressie van de ziekte.

Proefprocedures:

Klinische beoordeling en lichamelijk onderzoek:

Patiënten worden beoordeeld door het onderzoeksteam tijdens de screeningperiode, bij elk behandelings- en vervolgbezoek. Dit omvat het noteren van eventuele medicijnen die ze gebruiken en eventuele symptomen en/of bijwerkingen die ze kunnen hebben. Patiënten zullen ook een lichamelijk onderzoek ondergaan en de bloeddruk beoordelen als onderdeel van deze beoordeling, en het klinische team zal de klinische status van de patiënt beoordelen met behulp van ECOG- en Karnofsky-prestatiestatusschalen.

Basislijn huidbeoordeling en vragenlijsten over huidtoxiciteit:

Bij de screening wordt de patiënt en de clinicus gevraagd een vragenlijst in te vullen over de basisconditie van de huid van de patiënt. Als er tijdens de behandeling huidgerelateerde bijwerkingen optreden, wordt zowel de patiënt als de arts gevraagd een vragenlijst over huidtoxiciteit in te vullen.

Nalevingsbeoordeling:

Tijdens de behandeling bij elk klinisch bezoek wordt de patiënt gevraagd om zijn medicatie mee te nemen, samen met zijn dagboekkaart. Het klinische team zal noteren hoeveel tabletten er nog over zijn en hoeveel tabletten zijn ingenomen. De patiënt wordt gevraagd om op de dagboekkaart de datum en het tijdstip van inname van zijn medicatie te noteren. Beide activiteiten zullen worden gebruikt om de therapietrouw van de patiënt aan het behandelingsregime te beoordelen.

Zwangerschaptest:

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen bij de screening een zwangerschapstest ondergaan om er zeker van te zijn dat ze niet zwanger zijn en daarom in staat zijn om de proefgeneesmiddelen te krijgen.

Elektrocardiogram (ECG):

Een ECG-test is vereist voordat u met de proef begint.

Echocardiogram (ECHO):

Een ECHO is vereist voorafgaand aan het starten van de studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartproblemen, bij patiënten zonder hartgeschiedenis en een normaal ECG moet deze worden uitgevoerd binnen twee weken na het starten van het proefgeneesmiddel. ECHO's zullen vervolgens worden uitgevoerd als standaardzorg, de aanbevolen frequentie is tijdens cyclus 4 en daarna elke 12 weken om ervoor te zorgen dat patiënten de proefgeneesmiddelen goed verdragen.

Bloedmonsters (routinematig en onderzoek):

Patiënten zullen worden gevraagd om routinematig bloedonderzoek te ondergaan (FBC, nier-, lever-, botprofielen, LDH) om er zeker van te zijn dat ze fit genoeg zijn voor de proef en dat ze het medicijn goed verdragen. Deze bloedmonsters worden genomen bij elk klinisch bezoek tijdens de behandeling en bij ziekteprogressie.

Patiënten zullen ook worden gevraagd om extra bloed af te staan ​​voor onderzoek in verband met deze studie. De monsters zullen worden gebruikt om circulerend tumor-DNA (ctDNA) te meten. Tijdens de eerste twee behandelcycli zal om de 2 weken een extra bloedmonster worden genomen, de volgende twee cycli om de 4 weken, daarna om de 8 weken en bij progressie van de ziekte.

Patiënten zullen worden gevraagd of ze willen deelnemen aan optionele farmacokinetische bemonstering. Dit omvat het verzamelen van 9 bloedmonsters op zowel cyclus 1 dag 1 als cyclus 2 dag 15 op tijdstippen nadat ze hun tabletten hebben ingenomen. Bovendien zouden er 3 bloedmonsters worden genomen als hun ziekte voortschrijdt.

Tumorbeoordelingen:

Patiënten zullen tijdens de screeningperiode een eerste CT-scan van lichaam en hoofd ondergaan. Scans worden herhaald tussen dag 8-15 van cyclus 2 en vervolgens elke 8 weken tot het einde van de behandeling. Als de behandeling na 52 weken wordt voortgezet, kan de beeldvorming worden teruggebracht tot elke 12 weken. Als de eerste screening van de hoofdscan duidelijk is, hoeft de hoofdscan alleen bij elke andere beoordeling te worden herhaald.

Vragenlijsten over kwaliteit van leven:

Patiënten wordt gevraagd vragenlijsten in te vullen over hun kwaliteit van leven bij de screening op dag 1 van cyclus 2, en vervolgens elke 12 weken tot het einde van deelname aan het onderzoek.

Verzameling van tumorweefsel:

Bij aanvang van de behandeling zullen patiënten worden gevraagd om eerder gearchiveerd weefsel dat voor onderzoeksdoeleinden is verzameld, te doneren. Als patiënten in de loop van de studie een chirurgische resectie of biopsie ondergaan voor progressieve ziekte, zal voor dit onderzoek een tumormonster worden aangevraagd.

Enquête patiëntervaring:

Patiënten die niet instemmen met deelname aan het onderzoek, zullen worden gevraagd een vragenlijst in te vullen om hun redenen voor afwijzing te onderzoeken. Bovendien zullen patiënten die deelnemen aan het onderzoek worden gevraagd om vragenlijsten over patiëntervaring in te vullen na toestemming en na 9 maanden deelname aan het onderzoek. Deze vragenlijsten zullen de patiënten vragen naar hun ervaring met deelname aan het onderzoek en eventuele toxiciteit die ze hebben ervaren.

Patiënten kunnen de toegewezen behandeling voortzetten zolang ze baat hebben bij de behandeling en het draaglijk is. Patiënten zullen worden gevolgd gedurende minimaal 9 maanden vanaf randomisatie tot maximaal 5 jaar.