Continuo frente a intermitente Dabrafenib más trametinib en BRAFV600 Mutant Stage 3 Melanoma no resecable o metastásico (INTERIM)

El melanoma metastásico tiene un pronóstico muy malo: la mediana de supervivencia general es de 8 meses sin tratamiento y alrededor de 2 años incluso con terapias sistémicas óptimas. Un gen llamado BRAF es anormal en aproximadamente la mitad de los melanomas y se ha demostrado que los agentes biológicos que se dirigen a la vía BRAF prolongan la vida. Ahora están disponibles de forma rutinaria en la práctica clínica del NHS.

La administración conjunta de fármacos inhibidores de BRAF y MEK ofrece el mejor tratamiento contra el cáncer para estos pacientes. Sin embargo, el tratamiento está limitado por los efectos secundarios (que a menudo afectan la piel) y la resistencia secundaria (lo que significa que el cáncer vuelve a crecer generalmente después de aproximadamente un año).

Los experimentos de laboratorio y los informes de casos sugieren que la dosificación intermitente de estos medicamentos crónicos administrados por vía oral hace que los inhibidores de la vía BRAF funcionen durante más tiempo, extendiendo la vida útil y reduciendo los efectos secundarios. El ensayo INTERIM tiene como objetivo probar si menos tratamiento de lo habitual es aceptable para pacientes y médicos y, potencialmente, más beneficioso. El ensayo INTERIM también tiene como objetivo desarrollar mejores herramientas para monitorear los efectos secundarios de la piel.

La población objetivo serán participantes masculinos y femeninos de 18 años o más con melanoma no resecable o metastásico mutante BRAFV600 en etapa 3. Los pacientes recibirán información sobre el ensayo a través de conversaciones con investigadores y enfermeras de investigación y por escrito a través de una hoja de información para el paciente. Los pacientes tendrán tiempo para hacer preguntas y discutir con la familia/estructuras de apoyo antes de decidirse a participar. Si el paciente acepta participar, se le pedirá que dé su consentimiento por escrito.

Horario de visitas para pacientes que consienten:

Poner en pantalla:

Los pacientes que den su consentimiento entrarán en la fase de cribado/basal, que se completará en los 28 días anteriores a la aleatorización. Esto incluirá evaluar al paciente según los criterios de inclusión y exclusión.

Aleatorización:

Si son elegibles, los pacientes serán asignados aleatoriamente a cualquiera de los brazos de tratamiento utilizando un sistema central de asignación al azar basado en la web. Los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 1:1 a uno de 2 brazos:

Brazo de control: dabrafenib 150 mg dos veces al día y trametinib 2 mg una vez al día, por vía oral de forma continua en un ciclo de 4 semanas Brazo experimental: dabrafenib 150 mg dos veces al día x 3 semanas y trametinib 2 mg una vez al día x 2 semanas, en un ciclo de 4 semanas

En tratamiento:

Durante los dos primeros ciclos de tratamiento los pacientes acudirán al hospital cada dos semanas (los días 1 y 15 del ciclo) donde tendrán una revisión clínica.

A partir del ciclo 3 los pacientes acudirán al hospital únicamente el día 1 del ciclo.

Si los pacientes están en tratamiento durante más de 52 semanas, las visitas a la clínica pueden ser cada dos ciclos con seguimiento telefónico entre ellas para garantizar que la revisión del paciente sea al menos cada 4 semanas hasta la progresión.

Fin del tratamiento:

Al final del tratamiento se realizará una visita clínica adicional para revisar al paciente. Si en el momento de la interrupción del tratamiento los pacientes no han cumplido los criterios de progresión de la enfermedad, se les realizará un seguimiento cada 4 semanas. Después de 52 semanas desde la aleatorización, habrá la opción de visitas a la clínica cada 8 semanas con seguimiento telefónico en el medio.

Enfermedad progresiva:

Los pacientes tendrán una visita clínica en el momento de la progresión de la enfermedad definida por el protocolo.

Seguimiento después de la progresión de la enfermedad:

Los pacientes acudirán al hospital cada tres meses después de la progresión de la enfermedad durante un mínimo de 9 meses desde la aleatorización.

Procedimientos de prueba:

Revisión clínica y exámenes físicos:

El equipo del ensayo revisará a los pacientes durante el período de selección, en cada tratamiento y visita de seguimiento. Esto implicará registrar cualquier medicamento que puedan estar tomando y cualquier síntoma y/o efecto secundario que puedan tener. A los pacientes también se les realizará un examen físico y una evaluación de la presión arterial como parte de esta revisión, y el equipo clínico evaluará el estado clínico del paciente utilizando las escalas de estado funcional ECOG y Karnofsky.

Evaluación cutánea inicial y cuestionarios de toxicidad cutánea:

En la selección, se pedirá al paciente y al médico que completen un cuestionario sobre el estado inicial de la piel del paciente. Si durante el tratamiento se produce algún evento adverso relacionado con la piel, se pedirá al paciente y al médico que completen un cuestionario de toxicidad cutánea.

Evaluación del cumplimiento:

Durante el tratamiento en cada visita clínica, se le pedirá al paciente que traiga su medicación junto con su tarjeta de diario. El equipo clínico registrará cuántas tabletas quedan y cuántas tabletas se han tomado. Se le pedirá al paciente que registre en la ficha del diario la fecha y la hora en que toma su medicación. Ambas actividades se utilizarán para evaluar el cumplimiento del régimen de tratamiento por parte del paciente.

Prueba de embarazo:

Las mujeres en edad fértil se someterán a una prueba de embarazo en la selección para asegurarse de que no estén embarazadas y, por lo tanto, puedan recibir los medicamentos del ensayo.

Electrocardiograma (ECG):

Se requiere una prueba de ECG antes de comenzar la prueba.

Ecocardiograma (ECO):

Se requiere un ECHO antes de comenzar el ensayo en pacientes con antecedentes de problemas cardíacos, en pacientes sin antecedentes cardíacos y un ECG normal, debe realizarse dentro de las dos semanas posteriores al inicio del fármaco del ensayo. Posteriormente, se realizarán ECHO como atención estándar, la frecuencia recomendada es durante el ciclo 4 y cada 12 semanas a partir de entonces para garantizar que los pacientes toleren bien los medicamentos del ensayo.

Muestras de sangre (de rutina y de investigación):

Se les pedirá a los pacientes que se hagan análisis de sangre de rutina (FBC, renal, hepático, perfiles óseos, LDH) para asegurarse de que estén lo suficientemente en forma para el ensayo y que estén tolerando bien el medicamento. Estas muestras de sangre se tomarán en cada visita clínica durante el tratamiento y en la progresión de la enfermedad.

También se les pedirá a los pacientes que donen sangre adicional para la investigación relacionada con este ensayo. Las muestras se utilizarán para medir el ADN tumoral circulante (ctDNA). Se tomará una muestra de sangre adicional cada 2 semanas durante los primeros dos ciclos de tratamiento, cada 4 semanas durante los siguientes dos ciclos, luego cada 8 semanas y cuando la enfermedad progrese.

Se preguntará a los pacientes si desean participar en el muestreo farmacocinético opcional. Esto implicará la recolección de 9 muestras de sangre tanto en el día 1 del ciclo 1 como en el día 15 del ciclo 2 en puntos de tiempo después de que hayan tomado sus tabletas. Además, se tomarían 3 muestras de sangre si su enfermedad progresa.

Evaluaciones de tumores:

A los pacientes se les realizará una tomografía computarizada inicial del cuerpo y la cabeza durante el período de selección. Las exploraciones se repetirán entre los días 8 y 15 del ciclo 2 y luego cada 8 semanas hasta el final del tratamiento. Si el tratamiento continúa más allá de las 52 semanas, las imágenes pueden reducirse a cada 12 semanas. Si la exploración de la cabeza de detección inicial es clara, la exploración de la cabeza solo requiere repetirse en cada otra evaluación.

Cuestionarios de calidad de vida:

Se les pedirá a los pacientes que completen cuestionarios sobre su calidad de vida en la selección el día 1 del ciclo 2 y luego cada 12 semanas hasta el final de su participación en el ensayo.

Colección de tejido tumoral:

Al comenzar el tratamiento, se les pedirá a los pacientes que donen tejido previamente archivado recolectado para fines de investigación. Si los pacientes se someten a una resección quirúrgica o una biopsia durante el transcurso del ensayo por enfermedad progresiva, se solicitará una muestra del tumor para esta investigación.

Encuesta de experiencia del paciente:

A los pacientes que no den su consentimiento para participar en el ensayo se les pedirá que completen un cuestionario para explorar los motivos de su negativa. Además, a los pacientes que participen en el ensayo se les pedirá que completen cuestionarios de experiencia del paciente después del consentimiento y después de 9 meses de participación en el ensayo. Estos cuestionarios preguntarán a los pacientes sobre su experiencia de participar en el ensayo y cualquier toxicidad que experimentaron.

Los pacientes pueden continuar con el tratamiento asignado siempre que se beneficien del tratamiento y sea tolerable. Los pacientes serán seguidos durante un mínimo de 9 meses desde la aleatorización hasta un máximo de 5 años.