Kontinuerlig vs intermitterende Dabrafenib Plus Trametinib i BRAFV600 Mutant Stage 3 Unresecerable eller Metastatic Melanom (INTERIM)

Metastatisk melanom har en svært dårlig prognose: median total overlevelse er 8 måneder ubehandlet og rundt 2 år selv med optimale systemiske terapier. Et gen kalt BRAF er unormalt i omtrent halvparten av melanomer, og biologiske agenser rettet mot BRAF-banen har vist seg å forlenge livet. De er nå rutinemessig tilgjengelig i NHS klinisk praksis.

Å gi BRAF- og MEK-hemmere sammen gir den beste anti-kreftbehandlingen for disse pasientene. Imidlertid er behandlingen begrenset av bivirkninger (som ofte påvirker huden) og sekundær motstand (som betyr at kreften vanligvis vokser ut igjen etter omtrent et år).

Laboratorieeksperimenter og kasusrapporter tyder på at intermitterende dosering av disse kroniske oralt administrerte legemidlene gjør at BRAF-veihemmere virker lenger, forlenger levetiden og reduserer bivirkninger. INTERIM-studien tar sikte på å teste om mindre behandling enn vanlig er akseptabelt for pasienter og leger og potensielt mer fordelaktig. INTERIM-studien har også som mål å utvikle bedre verktøy for å overvåke hudbivirkninger.

Målpopulasjonen vil være mannlige og kvinnelige deltakere i alderen 18 år og over med BRAFV600 mutant stadium 3 uoperabelt eller metastatisk melanom. Pasienter vil bli gitt informasjon om forsøket både gjennom samtale med etterforskere og forskningssykepleiere og skriftlig via et pasientinformasjonsark. Pasienter vil få tid til å stille spørsmål og diskutere med familie/støttestrukturer før de bestemmer seg for å delta. Dersom pasienten samtykker i å delta, vil de bli bedt om å gi skriftlig samtykke.

Besøksplan for samtykkende pasienter:

Screening:

Pasienter som samtykker vil gå inn i screening/baseline-fasen, som vil bli fullført innen 28 dager før randomisering. Dette vil inkludere å vurdere pasienten opp mot inklusjons- og eksklusjonskriterier.

Randomisering:

Hvis de er kvalifisert, vil pasienter bli tilfeldig tildelt begge behandlingsarmene ved hjelp av et nettbasert sentralt randomiseringssystem. Pasienter vil bli randomisert på 1:1-basis til en av to armer:

Kontrollarm: dabrafenib 150 mg to ganger daglig og trametinib 2 mg én gang daglig, tatt gjennom munnen kontinuerlig i en 4 ukers syklus Eksperimentell arm: dabrafenib 150 mg to ganger daglig x 3 uker og trametinib 2 mg én gang daglig x 2 uker, i en 4 ukers syklus

Ved behandling:

I løpet av de to første behandlingssyklusene vil pasienter oppsøke sykehuset annenhver uke (på dag 1 og 15 i syklusen) hvor de vil ha en klinisk gjennomgang.

Fra syklus 3 og utover vil pasienter kun oppsøke sykehuset på dag 1 av syklusen.

Hvis pasienter er på behandling i mer enn 52 uker, kan klinikkbesøk være annenhver syklus med telefonoppfølging mellom for å sikre at pasientgjennomgang er minst hver 4. uke frem til progresjon.

Slutt på behandling:

Ved slutten av behandlingen vil det bli utført et ekstra klinisk besøk for å vurdere pasienten. Dersom pasienter ved behandlingsavslutning ikke har oppfylt kriteriene for sykdomsprogresjon, vil de bli fulgt opp hver 4. uke. Etter 52 uker siden randomisering vil det være mulighet for klinikkbesøk hver 8. uke med telefonoppfølging i mellom.

Sykdomsprogresjon:

Pasienter vil ha et klinisk besøk på tidspunktet for protokolldefinert sykdomsprogresjon.

Oppfølging etter sykdomsprogresjon:

Pasienter vil oppsøke sykehus hver tredje måned etter sykdomsprogresjon i minimum 9 måneder fra randomisering.

Prøveprosedyrer:

Klinisk gjennomgang og fysiske undersøkelser:

Pasientene vil bli gjennomgått av utprøvingsteamet i løpet av screeningsperioden, ved hvert behandlings- og oppfølgingsbesøk. Dette vil innebære å registrere eventuelle medisiner de kan ta, og eventuelle symptomer og/eller bivirkninger de måtte ha. Pasienter vil også ha en fysisk undersøkelse og vurdering av blodtrykk som en del av denne gjennomgangen, og det kliniske teamet vil vurdere pasientens kliniske status ved å bruke ECOG og Karnofskys ytelsesstatusskalaer.

Baseline hudvurdering og hudtoksisitet spørreskjemaer:

Ved screening vil pasienten og klinikeren bli bedt om å fylle ut et spørreskjema om grunntilstanden til pasientens hud. Hvis det oppstår hudrelaterte bivirkninger under behandlingen, vil både pasienten og klinikeren bli bedt om å fylle ut et spørreskjema for hudtoksisitet.

Samsvarsvurdering:

Under behandling ved hvert klinisk besøk vil pasienten bli bedt om å ta med medisiner sammen med dagbokkortet. Det kliniske teamet vil registrere hvor mange tabletter som er igjen og hvor mange tabletter som er tatt. Pasienten vil bli bedt om å notere i dagbokkortet dato og klokkeslett når de tar medisinene sine. Begge disse aktivitetene vil bli brukt til å vurdere pasientens etterlevelse av behandlingsregimet.

Graviditetstest:

Kvinner i fertil alder vil ha en graviditetstest ved screening for å sikre at de ikke er gravide og derfor er i stand til å motta prøvemedisinene.

Elektrokardiogram (EKG):

En EKG-test er nødvendig før forsøket starter.

Ekkokardiogram (EKKO):

En EKHO er nødvendig før forsøket startes hos pasienter med hjerteproblemer i anamnesen, hos pasienter uten hjerteanamnese og normalt EKG må det utføres innen to uker etter oppstart av legemiddelprøven. ECHOs vil deretter bli utført som standardbehandling, den anbefalte frekvensen er under syklus 4 og hver 12. uke deretter for å sikre at pasientene tolererer utprøvingsmedisinene godt.

Blodprøver (rutine og forskning):

Pasienter vil bli bedt om å ta rutinemessige blodprøver (FBC, nyre, lever, beinprofiler, LDH) for å sikre at de er i form nok for forsøket, og at de tåler stoffet godt. Disse blodprøvene vil bli tatt ved hvert klinisk besøk under behandlingen og ved sykdomsprogresjon.

Pasienter vil også bli bedt om å gi ekstra blod for forskning relatert til denne studien. Prøvene skal brukes til å måle sirkulerende tumor-DNA (ctDNA). En ekstra blodprøve vil bli tatt hver 2. uke for de to første behandlingssyklusene, hver 4. uke for de neste to syklusene, deretter hver 8. uke, og ved sykdomsprogresjon.

Pasienter vil bli spurt om de ønsker å delta i valgfri farmakokinetisk prøvetaking. Dette vil innebære innsamling av 9 blodprøver på både syklus 1 dag 1, og syklus 2 dag 15 på tidspunkter etter at de har tatt tablettene. I tillegg vil det bli tatt 3 blodprøver hvis sykdommen utvikler seg.

Tumorvurderinger:

Pasientene vil ha en innledende CT-skanning av kropp og hode i løpet av screeningsperioden. Skanninger vil bli gjentatt mellom dag 8-15 i syklus 2 og deretter hver 8. uke frem til slutten av behandlingen. Hvis behandlingen fortsetter utover 52 uker, kan bildebehandlingen reduseres til hver 12. uke. Hvis den innledende screeninghodeskanningen er klar, krever hodeskanningen bare gjentakelse ved annenhver vurdering.

Spørreskjemaer for livskvalitet:

Pasientene vil bli bedt om å fylle ut spørreskjemaer om livskvalitet ved screening på dag 1 av syklus 2, og deretter hver 12. uke frem til slutten av deltakelsen i studien.

Tumorvevssamling:

Ved oppstart av behandling vil pasienter bli bedt om å donere tidligere arkivert vev samlet inn til forskningsformål. Hvis pasienter gjennomgår kirurgisk reseksjon eller biopsi i løpet av studien for progressiv sykdom, vil det bli bedt om en tumorprøve for denne forskningen.

Pasienterfaringsundersøkelse:

Pasienter som ikke samtykker til å delta i utprøvingen, vil bli bedt om å fylle ut et spørreskjema for å utforske årsakene til å avslå. I tillegg vil pasienter som deltar i studien bli bedt om å fylle ut spørreskjemaer om pasientopplevelse etter samtykke og etter 9 måneders deltakelse i studien. Disse spørreskjemaene vil spørre pasientene om deres opplevelse av å delta i studien og eventuell toksisitet de opplevde.

Pasienter kan fortsette på tildelt behandling så lenge de har nytte av behandlingen og det tåles. Pasientene vil bli fulgt i minimum 9 måneder fra randomisering til maksimalt 5 år.