Bezpečnost a účinnost durvalumabu v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií u lokalizovaného luminálního B HER2(-) a trojnásobně negativního karcinomu prsu. (B-IMMUNE)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (směrnice EU o ochraně osobních údajů v EU) získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení
• Ženy a muži ve věku > 18 let v době vstupu do studie.
• Pacientka má T1-T4 jakýkoli N, M0, operabilní karcinom prsu
• Potvrzený invazivní duktální, lobulární, smíšený nebo medulární karcinom prsu
• TNBC definované jako negativní estrogenové a progesteronové receptory podle místního laboratorního testování a negativní HER2 definované jako negativní ISH test nebo stav IHC 0 nebo 1+ podle místního laboratorního testování
• Luminální B HER2 negativní BC definovaný jako pozitivní estrogenové a/nebo progesteronové receptory, negativní HER2 definovaný jako negativní ISH test nebo IHC stav 0 nebo 1+ podle lokálního laboratorního testování a Ki67 > 14 %.
• Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 nebo 1

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
  3. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
  4. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní limit
  6. Sérový kreatinin CL > 40 ml/min
• Normální srdeční funkce musí být potvrzena EKG a srdeční funkce hodnocena pomocí US snímků, radionukleotidové ventrikulografie nebo MUGA, 4 týdny před randomizací. Výsledky musí být nad normálním limitem instituce
• Ženy musí být buď po menopauze, nebo musí mít negativní těhotenský test v séru 14 dní po vstupu do studie.
• U ženy ve fertilním věku musí být použita účinná metoda antikoncepce.
• Muži musí používat 2 účinná antikoncepční opatření nebo mužskou sterilizaci s partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami, nebo musí zůstat abstinovat během léčebného období a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studované léčby.
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Subjekt akceptuje plánovaný odběr biologických vzorků a jejich použití pro navržený pokus.

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie
• Předchozí zápis do současného studia
• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů
• Pacient má lokálně recidivující nebo metastatický invazivní BC

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku
  2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. karcinom děložního čípku in situ nebo BC in situ.
• Pacient dostal jakoukoli systémovou léčbu (např. chemoterapie, cílená terapie, imunoterapie) nebo radioterapie u současného onemocnění rakoviny prsu
• Bez ohledu na indikaci příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace nádoru, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) ≤ 21 dní před první dávkou studovaného léku
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu
• Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického činidla nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu
• Průměrný interval QT korigovaný pro srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený z elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fridericiovy korekce
• Známé nebo suspektní městnavé srdeční selhání (>NYHA I) a/nebo ischemická choroba srdeční, angina pectoris vyžadující antianginózní léčbu, předchozí anamnéza infarktu myokardu, známky transmurálního infarktu na EKG, nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná arteriální hypertenze (tj. TK >140 / 90 mm Hg při léčbě dvěma antihypertenzivy), abnormality rytmu vyžadující trvalou léčbu, klinicky významné chlopenní onemocnění.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Historie primární imunodeficience
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Hypersenzitivita na durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza, jakýkoli subjekt, o kterém je známo, že má akutní nebo chronická hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Subjekty s nekontrolovanými záchvaty.
• Známá anamnéza aktivní tuberkulózy
• Očekávání, že bude vyžadována živá oslabená vakcína během období od 30 dnů před prvním plánovaným podáním durvalumabu (tj. týden 18 a týden 14 po vstupu do studie pro fázi Ib a fázi II) na 5 měsíců vysazení durvalumabu. Očkování proti chřipce (pouze inaktivované formy, nikoli živé atenuované formy) by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen).
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo ženy s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce
• Muži s partnerkami ve fertilním věku nebo těhotné partnerky, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie