Bezpieczeństwo i skuteczność durwalumabu w skojarzeniu z chemioterapią neoadjuwantową w zlokalizowanym luminalnym B HER2(-) i potrójnie ujemnym raku piersi. (B-IMMUNE)

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (dyrektywa UE o ochronie danych osobowych w UE) uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
• Kobiety i mężczyźni w wieku > 18 lat w momencie rozpoczęcia badania.
• Pacjent ma T1-T4 dowolnego N, M0, operacyjnego raka piersi
• Potwierdzony inwazyjny rak przewodowy, zrazikowy, mieszany lub rdzeniasty piersi
• TNBC zdefiniowane jako ujemne receptory estrogenowe i progesteronowe zgodnie z lokalnymi testami laboratoryjnymi i ujemny HER2 zdefiniowany jako ujemny wynik testu ISH lub status IHC 0 lub 1+ zgodnie z lokalnymi testami laboratoryjnymi
• Luminal B HER2 ujemny BC zdefiniowany jako dodatnie receptory estrogenowe i/lub progesteronowe, ujemny HER2 zdefiniowany jako ujemny wynik testu ISH lub status IHC 0 lub 1+ zgodnie z lokalnymi badaniami laboratoryjnymi i Ki67 > 14%.
• Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0 lub 1

• Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
  3. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
  4. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica instytucjonalna
  6. CL kreatyniny w surowicy >40 ml/min
• Prawidłowa czynność serca musi zostać potwierdzona za pomocą EKG, a czynność serca oceniona za pomocą obrazowania USG, ventrikulografii radionukleotydowej lub MUGA, 4 tygodnie przed randomizacją. Wyniki muszą być powyżej normalnego limitu instytucji
• Kobiety muszą być po menopauzie lub muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy 14 dni po włączeniu do badania.
• W przypadku kobiety w wieku rozrodczym należy zastosować skuteczną metodę antykoncepcji.
• Mężczyźni muszą stosować 2 skuteczne środki antykoncepcyjne lub przeprowadzić męską sterylizację z partnerkami w wieku rozrodczym lub partnerkami w ciąży albo muszą zachować abstynencję w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
• Podmiot wyraża zgodę na planowane pobranie próbek biologicznych i ich wykorzystanie do zaproponowanego badania.

Kryteria wyłączenia:

• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania
• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni
• Pacjent ma lokalnie nawracającą lub przerzutową inwazyjną BC

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ lub BC in situ.
• Pacjent otrzymał jakąkolwiek terapię ogólnoustrojową (np. chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia) lub radioterapia w przypadku aktualnego raka piersi
• Niezależnie od wskazania, otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany czynnik) ≤ 21 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym durwalumabem
• Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms obliczony na podstawie elektrokardiogramów (EKG) przy użyciu poprawki Fridericii
• Rozpoznana lub podejrzewana zastoinowa niewydolność serca (>I NYHA) i (lub) choroba niedokrwienna serca, dławica piersiowa wymagająca leczenia przeciwdławicowego, przebyty zawał mięśnia sercowego, cechy zawału przezściennego w zapisie EKG, niekontrolowane lub słabo kontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. BP >140/90 mm Hg w trakcie leczenia dwoma lekami hipotensyjnymi), zaburzenia rytmu wymagające stałego leczenia, klinicznie istotna wada zastawkowa serca.
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat UWAGA: Pacjenci z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczeni.
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Historia nadwrażliwości na durwalumab lub jakąkolwiek substancję pomocniczą
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, każdy pacjent, u którego stwierdzono ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania lub uniemożliwiają uczestnikowi wyrażenie pisemnej świadomej zgody
• Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi.
• Znana historia czynnej gruźlicy
• Przewidywanie, że w okresie od 30 dni przed pierwszym planowanym podaniem durwalumabu wymagana będzie żywa atenuowana szczepionka (tj. tygodniu 18 i tygodniu 14 po włączeniu do badania odpowiednio fazy Ib i fazy II) do 5 miesięcy od odstawienia durwalumabu. Szczepienie przeciwko grypie (tylko formy inaktywowane, ale nie żywe formy atenuowane) należy podawać tylko w sezonie grypowym (w przybliżeniu od października do marca).
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub pacjentki w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji
• Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym lub partnerki w ciąży, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania