Segurança e Eficácia do Durvalumabe Combinado à Quimioterapia Neoadjuvante no Câncer de Mama Luminal B HER2(-) Localizado e Triplo Negativo. (B-IMMUNE)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
• Mulheres e homens com idade > 18 anos no momento da entrada no estudo.
• Paciente tem T1-T4 qualquer N, M0, câncer de mama operável
• Carcinoma de mama invasivo ductal, lobular, misto ou medular confirmado
• TNBC definido como receptores de estrogênio e progesterona negativos de acordo com os testes laboratoriais locais e HER2 negativo definido como teste ISH negativo ou status IHC de 0 ou 1+ de acordo com os testes laboratoriais locais
• Luminal B HER2 negativo BC definido como receptores de estrogênio e/ou progesterona positivos, um HER2 negativo definido como teste ISH negativo ou um estado IHC de 0 ou 1+ conforme teste de laboratório local e um Ki67 > 14%.
• Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1

• Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

  1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
  3. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
  4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional
  6. Creatinina sérica CL>40 mL/min
• A função cardíaca normal deve ser confirmada por ECG e a função cardíaca avaliada por imagens de US, ventriculografia com radionucleotídeo ou MUGA, 4 semanas antes da randomização. Os resultados devem estar acima do limite normal da instituição
• As mulheres devem estar na pós-menopausa ou devem ter um teste de gravidez sérico negativo 14 dias após a entrada no estudo.
• Para uma mulher com potencial para engravidar, um método eficaz de controle de natalidade deve ser empregado.
• Os homens devem usar 2 medidas contraceptivas eficazes ou esterilização masculina com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, ou devem permanecer abstinentes durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• O sujeito aceita a coleta planejada de amostras biológicas e seu uso para o ensaio proposto.

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
• Inscrição anterior no presente estudo
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas
• O paciente tem BC invasivo localmente recorrente ou metastático

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo
  2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ ou BC in situ.
• O paciente recebeu qualquer terapia sistêmica (por exemplo, quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia) ou radioterapia para câncer de mama atual
• Qualquer que seja a indicação, recebimento de uma última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) ≤ 21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe
• Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona, ou corticosteroide equivalente
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Fridericia
• Insuficiência cardíaca congestiva conhecida ou suspeita (>NYHA I) e/ou doença cardíaca coronária, angina pectoris que requer medicação antianginosa, história prévia de enfarte do miocárdio, evidência de enfarte transmural no ECG, hipertensão arterial não controlada ou mal controlada (i.e. PA >140 / 90 mm Hg em tratamento com dois medicamentos anti-hipertensivos), anormalidades do ritmo que requerem tratamento permanente, doença cardíaca valvular clinicamente significativa.
• Doença autoimune ativa ou prévia documentada nos últimos 2 anos OBSERVAÇÃO: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos.
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
• História de imunodeficiência primária
• História do transplante alogênico de órgãos
• História de hipersensibilidade ao durvalumabe ou a qualquer excipiente
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de doença aguda ou hepatite crônica B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• Indivíduos com convulsões descontroladas.
• História conhecida de tuberculose ativa
• Antecipação de que uma vacina viva atenuada será necessária durante o período de 30 dias antes da primeira administração planejada de durvalumabe (por exemplo, semana 18 e semana 14 após a entrada no estudo para a fase Ib e fase II, respectivamente) a 5 meses de descontinuação de durvalumabe. A vacinação contra influenza (somente formas inativadas, mas não formas vivas atenuadas) deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza (aproximadamente de outubro a março).
• Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade
• Homens com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas que não estão empregando um método eficaz de controle de natalidade
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo