Seguridad y eficacia de durvalumab combinado con quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama luminal B HER2(-) y triple negativo localizado. (B-IMMUNE)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la UE en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• Mujeres y hombres mayores de 18 años al momento de ingresar al estudio.
• El paciente tiene T1-T4 cualquier N, M0, cáncer de mama operable
• Carcinoma de mama ductal, lobulillar, mixto o medular invasivo confirmado
• TNBC definido como receptores de estrógeno y progesterona negativos según las pruebas de laboratorio locales y HER2 negativo definido como prueba ISH negativa o un estado IHC de 0 o 1+ según las pruebas de laboratorio locales
• Luminal B HER2 negativo BC definido como receptores de estrógeno y/o progesterona positivos, HER2 negativo definido como prueba ISH negativa o un estado IHC de 0 o 1+ según las pruebas de laboratorio locales y un Ki67> 14%.
• Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 o 1

• Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
  3. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
  4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional
  6. CL de creatinina sérica > 40 ml/min
• La función cardíaca normal debe confirmarse mediante ECG y la función cardíaca debe evaluarse mediante ecografía, ventriculografía con radionucleótidos o MUGA, 4 semanas antes de la aleatorización. Los resultados deben estar por encima del límite normal de la institución.
• Las mujeres deben ser posmenopáusicas o deben tener una prueba de embarazo en suero negativa 14 días después del ingreso al estudio.
• Para una mujer en edad fértil, se debe emplear un método eficaz de control de la natalidad.
• Los hombres deben utilizar 2 medidas anticonceptivas eficaces o esterilización masculina con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, o deben permanecer abstinentes durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• El sujeto acepta la recolección de muestras biológicas planificada y su uso para el ensayo propuesto.

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio.
• Inscripción previa en el presente estudio
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas
• El paciente tiene CM invasivo localmente recurrente o metastásico

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  3. Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ o BC in situ.
• El paciente ha recibido alguna terapia sistémica (p. quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia) o radioterapia para la enfermedad de cáncer de mama actual
• Independientemente de la indicación, recepción de una última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) ≤ 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab
• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) anterior de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia
• Insuficiencia cardíaca congestiva conocida o sospechada (> NYHA I) y/o enfermedad cardíaca coronaria, angina de pecho que requiere medicación antianginosa, antecedentes de infarto de miocardio, evidencia de infarto transmural en el ECG, hipertensión arterial no controlada o mal controlada (es decir, TA > 140/90 mm Hg en tratamiento con dos fármacos antihipertensivos), alteraciones del ritmo que requieran tratamiento permanente, cardiopatía valvular clínicamente significativa.
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años NOTA: Los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o a algún excipiente
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B crónica, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Sujetos con convulsiones no controladas.
• Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
• Anticipación de que se requerirá una vacuna viva atenuada durante el período de 30 días antes de la primera administración planificada de durvalumab (p. semana 18 y semana 14 después del ingreso al estudio para la fase Ib y la fase II respectivamente) a 5 meses de la interrupción de durvalumab. La vacunación contra la influenza (solo formas inactivadas pero no formas vivas atenuadas) debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo).
• Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad
• Hombres con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas que no emplean un método anticonceptivo eficaz
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.