Sicurezza ed efficacia di Durvalumab in combinazione con la chemioterapia neoadiuvante nel carcinoma mammario localizzato Luminal B HER2(-) e triplo negativo. (B-IMMUNE)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (direttiva UE sulla privacy dei dati nell'UE) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
• Donne e uomini di età > 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
• Il paziente ha T1-T4 qualsiasi N, M0, carcinoma mammario operabile
• Carcinoma mammario duttale, lobulare, misto o midollare invasivo confermato
• TNBC definito come recettori per estrogeni e progesterone negativi come da test di laboratorio locali e HER2 negativo definito come test ISH negativo o uno stato IHC di 0 o 1+ come da test di laboratorio locale
• BC luminale B HER2 negativo definito come recettori per estrogeni e/o progesterone positivi, un HER2 negativo definito come test ISH negativo o uno stato IHC di 0 o 1+ come da test di laboratorio locale e un Ki67 > 14%.
• Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) pari a 0 o 1

• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

  1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
  3. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
  4. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale
  6. Creatinina sierica CL>40 ml/min
• La normale funzione cardiaca deve essere confermata dall'ECG e la funzione cardiaca valutata mediante immagini ecografiche, ventricolografia con radionucleotidi o MUGA, 4 settimane prima della randomizzazione. I risultati devono essere superiori al limite normale dell'istituto
• Le donne devono essere in postmenopausa o devono avere un test di gravidanza su siero negativo 14 giorni dopo l'ingresso nello studio.
• Per una donna in età fertile, deve essere impiegato un efficace metodo di controllo delle nascite.
• Gli uomini devono utilizzare 2 misure contraccettive efficaci o la sterilizzazione maschile con partner femminili in età fertile o partner femminili in gravidanza, oppure devono rimanere astinenti durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Il soggetto accetta la raccolta pianificata di campioni biologici e il loro utilizzo per la proposta di sperimentazione.

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
• Precedente iscrizione al presente studio
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane
• Il paziente ha un BC invasivo localmente ricorrente o metastatico

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del farmaco in studio
  2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ o BC in situ.
• Il paziente ha ricevuto qualsiasi terapia sistemica (ad es. chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia) o radioterapia per la malattia del cancro al seno in corso
• Qualunque sia l'indicazione, ricevimento di un'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) ≤ 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab
• Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di Grado ≥3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto >Grado 1
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato dagli elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia
• Insufficienza cardiaca congestizia nota o sospetta (>NYHA I) e/o malattia coronarica, angina pectoris che richiede farmaci antianginosi, storia precedente di infarto del miocardio, evidenza di infarto transmurale all'ECG, ipertensione arteriosa incontrollata o scarsamente controllata (es. PA >140/90 mmHg in trattamento con due farmaci antiipertensivi), anomalie del ritmo che richiedono un trattamento permanente, cardiopatia valvolare clinicamente significativa.
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni NOTA: i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi.
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Storia di ipersensibilità a durvalumab o a qualsiasi eccipiente
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva, qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di malattia acuta o epatite cronica B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate.
• Storia nota di tubercolosi attiva
• Anticipazione che sarà necessario un vaccino vivo attenuato durante il periodo da 30 giorni prima della prima somministrazione pianificata di durvalumab (ad es. settimana 18 e settimana 14 dopo l'ingresso nello studio rispettivamente per la fase Ib e la fase II) a 5 mesi dall'interruzione di durvalumab. La vaccinazione antinfluenzale (solo forme inattivate ma non forme vive attenuate) deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa).
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite
• Uomini con partner femminili in età fertile o partner donne incinte che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio