Безопасность и эффективность дурвалумаба в сочетании с неоадъювантной химиотерапией при локализованном люминальном B HER2(-) и тройном негативном раке молочной железы. (B-IMMUNE)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Женщины и мужчины в возрасте > 18 лет на момент начала исследования.
• У пациентки Т1-Т4 любая N, М0, операбельный рак молочной железы
• Подтвержденная инвазивная протоковая, лобулярная, смешанная или медуллярная карцинома молочной железы
• TNBC определяется как отрицательные рецепторы эстрогена и прогестерона в соответствии с местными лабораторными тестами и отрицательный HER2 определяется как отрицательный тест ISH или статус IHC 0 или 1+ в соответствии с местными лабораторными тестами.
• Люминальный B HER2-отрицательный РМЖ определяется как положительные рецепторы эстрогена и/или прогестерона, отрицательный HER2 определяется как отрицательный ISH-тест или статус IHC 0 или 1+ согласно местным лабораторным исследованиям и Ki67> 14%.
• Статус производительности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1

• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  1. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л (> 1500 на мм3)
  3. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (>100 000 на мм3)
  4. Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
  5. АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x верхний предел учреждения
  6. CL креатинина сыворотки> 40 мл/мин
• Нормальная сердечная функция должна быть подтверждена ЭКГ, а сердечная функция оценивается с помощью изображений УЗИ, радионуклидной вентрикулографии или MUGA за 4 недели до рандомизации. Результаты должны быть выше обычного предела учреждения
• Женщины должны быть либо в постменопаузе, либо иметь отрицательный сывороточный тест на беременность через 14 дней после включения в исследование.
• Для женщины детородного возраста необходимо использовать эффективный метод контроля над рождаемостью.
• Мужчины должны использовать 2 эффективных средства контрацепции или мужскую стерилизацию с партнершами детородного возраста или беременными женщинами, или они должны воздерживаться от употребления наркотиков в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
• Субъект соглашается на запланированный сбор биологических образцов и их использование для исследования.

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель
• У пациента локально рецидивирующий или метастатический инвазивный РМЖ.

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы исследуемого препарата
  2. Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  3. Адекватно леченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ или рак шейки матки in situ.
• Пациент получал какую-либо системную терапию (например, химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия) или лучевая терапия при текущем заболевании раком молочной железы
• Независимо от показаний, получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другой исследуемый агент) ≤ 21 дня до первой дозы исследуемого препарата
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб.
• Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) ≥3 степени при получении любого предшествующего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE >степени 1
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фридериции.
• Известная или подозреваемая застойная сердечная недостаточность (>NYHA I) и/или ишемическая болезнь сердца, стенокардия, требующая антиангинальных препаратов, предшествующий инфаркт миокарда, признаки трансмурального инфаркта на ЭКГ, неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (т. АД >140/90 мм рт.ст. на фоне лечения двумя антигипертензивными препаратами), нарушения ритма, требующие постоянного лечения, клинически значимые пороки сердца.
• Активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), не исключаются.
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
• История первичного иммунодефицита
• История аллогенной трансплантации органов
• Гиперчувствительность к дурвалумабу или любому вспомогательному веществу в анамнезе.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, любой субъект, у которого имеются признаки острого или хронический гепатит B, гепатит C или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
• Субъекты с неконтролируемыми припадками.
• Известный анамнез активного туберкулеза
• Ожидание того, что живая аттенуированная вакцина потребуется в период от 30 дней до первого запланированного введения дурвалумаба (т.е. 18-я и 14-я неделя после включения в исследование фазы Ib и фазы II соответственно) до 5 месяцев прекращения приема дурвалумаба. Вакцинация против гриппа (только инактивированные формы, но не живые аттенуированные формы) должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март).
• Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациентки репродуктивного возраста, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью
• Мужчины с партнершами детородного возраста или беременными женщинами-партнерами, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.