Sicherheit und Wirksamkeit von Durvalumab in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie bei lokalisiertem Luminal B HER2(-) und dreifach negativem Brustkrebs. (B-IMMUNE)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Probanden eingeholt wurden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen
• Weiblich und männlich > 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
• Der Patient hat T1-T4 jeden N, M0, operablen Brustkrebs
• Bestätigtes invasives duktales, lobuläres, gemischtes oder medulläres Mammakarzinom
• TNBC definiert als negative Östrogen- und Progesteronrezeptoren gemäß lokalen Labortests und negatives HER2 definiert als negativer ISH-Test oder ein IHC-Status von 0 oder 1+ gemäß lokalen Labortests
• Luminal B HER2 negative BC definiert als positive Östrogen- und/oder Progesteronrezeptoren, ein negatives HER2 definiert als negativer ISH-Test oder ein IHC-Status von 0 oder 1+ gemäß lokalen Labortests und ein Ki67 > 14 %.
• Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0 oder 1

• Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  1. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 pro mm3)
  3. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (>100.000 pro mm3)
  4. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze
  6. Serumkreatinin CL > 40 ml/min
• Die normale Herzfunktion muss durch EKG bestätigt und die Herzfunktion durch US-Bildgebung, Radionukleotid-Ventrikulographie oder MUGA 4 Wochen vor der Randomisierung beurteilt werden. Die Ergebnisse müssen über dem normalen Limit der Institution liegen
• Frauen müssen entweder postmenopausal sein oder 14 Tage nach Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.
• Für eine Frau im gebärfähigen Alter muss eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung angewendet werden.
• Männer müssen 2 wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden oder sich bei gebärfähigen Partnerinnen oder schwangeren Partnerinnen sterilisieren lassen oder während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent bleiben.
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Der Proband akzeptiert die geplante Entnahme biologischer Proben und deren Verwendung für den Versuchsvorschlag.

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen
• Der Patient hat ein lokal rezidivierendes oder metastasiertes invasives BC

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  1. Mit kurativer Absicht behandelte Malignität ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  3. Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ oder BC in situ.
• Der Patient hat eine systemische Therapie erhalten (z. Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie) oder Strahlentherapie bei bestehender Brustkrebserkrankung
• Unabhängig von der Indikation, Erhalt einer letzten Dosis einer Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) ≤ 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab
• Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur
• Bekannte oder vermutete dekompensierte Herzinsuffizienz (>NYHA I) und/oder koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, die eine antianginöse Medikation erfordert, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Nachweis eines transmuralen Infarkts im EKG, unkontrollierte oder schlecht kontrollierte arterielle Hypertonie (z. Blutdruck > 140/90 mm Hg unter Behandlung mit zwei Antihypertensiva), Rhythmusstörungen, die eine dauerhafte Behandlung erfordern, klinisch signifikante Herzklappenerkrankung.
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder einen Hilfsstoff
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive peptische Ulkuskrankheit oder Gastritis, aktive blutende Diathesen, alle Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder chronische Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Personen mit unkontrollierten Anfällen.
• Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose
• Erwartung, dass ein attenuierter Lebendimpfstoff während des Zeitraums von 30 Tagen vor der ersten geplanten Durvalumab-Verabreichung (d. h. Woche 18 und Woche 14 nach Studieneintritt für Phase Ib bzw. Phase II) bis 5 Monate nach Absetzen von Durvalumab. Die Influenza-Impfung (nur inaktivierte Formen, aber keine attenuierten Lebendformen) sollte nur während der Influenza-Saison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden.
• Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden
• Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangere Partnerinnen, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde