Účinky přidání metyraponu k antidepresivní léčbě deprese s dexamethasonovým supresivním testem Nesuprese.

Deprese je nyní problémem veřejného zdraví, u 300 miliard lidí na světě je podle Světové zdravotnické organizace hlavní příčinou invalidity a 800 000 osob ročně zemře sebevraždou. Navzdory zjištění specifické a účinné léčby, doporučované hlavními pokyny, je první předepsání antidepresiva, specifického inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI), spojeno s remisí pouze u 35 až 45 %. Používání přechodových strategií v případě nereagování a skutečnost, že počet molekul antidepresiv po několik desetiletí stagnuje, vede pacienty k refrakterním onemocněním a těžké péči, jako je použití molekul stabilizátorů nálady, elektrokonvulzivní terapie nebo repetitivní transkraniální magnetická stimulace. Abychom se vyhnuli eskalaci terapie a omezili vedlejší důsledky, zdá se být zásadní porozumět fyziopatologickým rysům každého pacienta a navrhnout přizpůsobenou léčbu před časnými známkami rezistence.

Hypotéza o souvislosti mezi depresí a dysfunkcí hypotalamo-hypofyzární osy (HPA) je nyní prožívána. Od prvního popisu v roce 1949 toto spojení udělalo z HPA jednu z nejvíce zkoumaných hormonálních os u deprese.

Mnoho studií prokázalo kvantitativní variace cirkulujícího kortizolu v situaci deprese, včetně zvýšení bazální koncentrace kortizolu v krvi nebo adrenokortikotropního hormonu (ACTH), zploštělého rytmu diurnální sekrece, časného nadiru a vymizení ranního vrcholu sekrece. Navíc byl pozorován anarchický rytmus a zvýšená amplituda sekrečních vrcholů. Dále dochází k oslabení negativní zpětné vazby krevního kortizolu na uvolňování ACTH a kortizolu. Zdá se, že tento útlum je důsledkem tupé citlivosti hypotalamických buněk a jejich glukokortikoidních receptorů typu 2 (GR2). Zdá se, že tato tupost je důsledkem genetických a epigenetických faktorů včetně mateřského chování, ale také zánětlivého stavu s aktivací cytokinů a abnormalitami v procesu recyklace GR2, s přetrváváním změněných receptorů.

Ve skutečnosti se zdá, že tyto jevy jsou součástí odklonu působení kortizolu. Z funkce zvládání akutního stresu, s krátkodobými expozicemi, se kortizol stává jedním z faktorů zvyšujících alostatickou zátěž nebo v důsledku tohoto zvýšení, udržováním trvalého stresu, setrvačným zpožděním adaptace a usnadňujícím vznik psychiatrických onemocnění. poruchy.

Tento nedostatek funkce lze odhadnout pomocí testu potlačení dexamethasonu (DST), který pomocí pokusu o stimulaci mechanismů zpětné vazby dexamethasonem (který má vlastnosti podobné kortizolu) může ukázat nesupresorovou populaci s tupostí HPA. Pokud tento biologický rys není biologickým markerem deprese, je kvůli nedostatku specifity a citlivosti spojen se špatným výsledkem a vyšším rizikem sebevražedného chování a farmakologické rezistence.

Mnoho studií zkoumalo možnosti působení na HPA k léčbě deprese nebo ke zlepšení antidepresivních specifických terapeutik, s nestálými výsledky. Jednou z nejslibnějších molekul se zdá být Metyrapone, reverzibilní inhibitor enzymu 11ß-hydroxylázy, který transformuje desoxykortikosteron a 11deoxykortizol na kortikosteron a kortizol. Proběhlo několik otevřených studií, jejichž cílem je prozkoumat možnost účinku kombinace mezi metyraponem a molekulami antidepresiva. To vedlo ke dvěma randomizovaným dvojitě zaslepeným kontrolovaným versus placebo studiím, jejichž závěry se rozcházejí: pokud studie Jahna et al. prokázali signifikantní zlepšení klinické odpovědi, spojením SSRI s metyraponem, studie antiglukokortikoidní augmentace antidepresiv při depresi (ADD) dospěla k závěru, že toto zlepšení není v běžné klinické praxi významné.

Tyto závěry a jejich heterogenita vedou k domněnce, že existuje subpopulace, která by mohla lépe reagovat na tento typ asociací. Fyziopatologické znalosti a předběžná pozorování v populaci DST nesupresorů pomocí antiglukokortikoidních terapií umožňují považovat za možné, že responzivní subpopulaci lze definovat pomocí funkce „DST non-supresor“.

Jedná se o multicentrickou, otevřenou studii u 14 pacientů, mužů a žen, ve věku 18 až 60 let, hospitalizovaných po charakterizované depresivní epizodě, se změnou odpovědi hypotalamo-hypofyzární osy na dexametazonový restrikční test a rezistentní vůči antidepresivní léčba navrhovaná v medicíně primární péče. Hlavním výzkumným centrem bude Rouffach Hospital Centre, centrem spoluřešitele bude Strasbourg University Hospital (Hôpitaux Civils de Strasbourg).

Pacienti způsobilí pro studii budou prezentovat:

Charakterizovaná depresivní epizoda definovaná podle kritérií Mezinárodní klasifikace nemocí verze 10 (MKN-10).

Přetrvávající symptomatologie navzdory léčbě selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu nebo dobře vedeným inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (skóre zařazení > 18 na Hamiltonově stupnici deprese 17 položek).

Změna hypotalamo-hypofyzární reakce na dexamethasonový supresivní test (DST) definovaná nepotlačením produkce kortizolu po užití 1 mg dexametazonu (definovaná krevním kortizolem > 120 nmol/l v 8:00).

Po dobu studia zůstane dříve předepsaná psychotropní léčba (před přijetím) nezměněna.

Toto je průzkumná pilotní studie. Primárním účelem je posoudit možnost získání normalizované biologické odpovědi na dexametazonový supresivní test přidáním krátkodobé léčby metyraponem k léčbě antidepresivy.

Sekundární účely jsou:

Zjistit, zda je tento účinek doprovázen klinickým zlepšením deprese definovaným dostatečným poklesem na Hamiltonově stupnici deprese 17 položek (skóre pod 18).

Zjistit, zda takový účinek přetrvává i s odstupem (1 měsíc) od užití Metyraponu bez úpravy počáteční psychotropní léčby.

V případě zdůraznění účinku by mohly být navrženy nové protokoly studií, zejména kontrolované studie versus placebo.

Studie bude provedena v nemocničním prostředí a v souladu se správnou klinickou praxí. Bude zahrnovat:

Předvýběrová návštěva (na začátku hospitalizace) zahrnující klinické vyšetření (somatické a psychiatrické), rutinní biologická vyšetření, revizi lékařské a chirurgické anamnézy a předchozí a současné léčby.

Vyhodnocení hypotalamo-hypofyzární osy dynamickým dexamethasonovým supresním testem, interpretace výsledků a jejich sdělení pacientovi lékařem.

Návštěva začlenění včetně ověření kritérií pro zařazení a vyloučení a prezentace studie pacientovi se souhlasem (den 0).

Léčba metyraponem 1 gram denně rozdělená do čtyř dávek po 250 mg: ráno v 8:00, v poledne (12:00), večer v 18:00 a ve 22:00. Toto schéma podávání bylo zvoleno, protože již bylo v podobném kontextu publikováno v literatuře. Léčba bude podávána po dobu 4 týdnů bez přerušení a podle konzistentního dávkovacího schématu (den 2 – den 29).

Tři vyhodnocení hypotalamo-hypofyzární osy dexamethasonovým supresním testem (v tomto pořadí 17. den, 29. den a 60. den), interpretace výsledků a jejich sdělení pacientovi lékařem. Hodnocení 29. dne je jediným měřítkem použitým pro primární výsledek.

Závěrečná studijní návštěva včetně psychiatrického klinického vyšetření. Rozhodnutí pokračovat nebo upravit psychotropní léčbu bude záviset na pozorované klinické situaci.