Auswirkungen der Zugabe von Metyrapon zur Antidepressiva-Therapie bei Depressionen mit Dexamethason-Unterdrückungstest Nichtunterdrückung.

Depression ist heute ein Problem der öffentlichen Gesundheit, bei 300 Milliarden Menschen auf der Welt ist sie laut der Weltgesundheitsorganisation die Hauptursache für Behinderungen, und 800 000 Menschen sterben jedes Jahr durch Selbstmord. Trotz der Entdeckung spezifischer und effizienter Behandlungen, die von den wichtigsten Richtlinien empfohlen werden, ist eine erste Verschreibung von Antidepressiva, spezifischen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) nur in 35 bis 45 % mit einer Remission verbunden. Die Verwendung von Umschaltstrategien im Falle eines Nichtansprechens und die Tatsache, dass die Anzahl der Antidepressiva-Moleküle seit einigen Jahrzehnten stagniert, führen Patienten zu refraktären Erkrankungen und schwerer Pflege wie der Verwendung von stimmungsstabilisierenden Molekülen, Elektrokrampftherapie oder repetitiver transkranieller Magnetstimulation. Um eine therapeutische Eskalation zu vermeiden und Begleiterscheinungen zu begrenzen, scheint es wichtig zu sein, die physiopathologischen Merkmale jedes Patienten zu verstehen und eine angepasste Behandlung vor frühen Anzeichen einer Resistenz vorzuschlagen.

Die Hypothese eines Zusammenhangs zwischen Depression und Dysfunktion der Hypothalamus-Hypophysen-Achse (HPA) ist jetzt bekannt. Seit einer Erstbeschreibung im Jahr 1949 hat diese Verbindung die HPA zu einer der am besten untersuchten Hormonachsen bei Depressionen gemacht.

Viele Studien haben quantitative Schwankungen des zirkulierenden Cortisols in Depressionssituationen gezeigt, einschließlich eines Anstiegs der Grundkonzentration von Cortisol im Blut oder des adrenocorticotropen Hormons (ACTH), eines abgeflachten Rhythmus der täglichen Sekretion, eines frühen Nadirs und eines Verschwindens des morgendlichen Sekretionspeaks. Außerdem ist ein anarchischer Rhythmus und eine erhöhte Amplitude der Sekretionsspitzen zu beobachten. Weiterhin kommt es zu einer abgeschwächten negativen Rückkopplungsleistung des Blutcortisols auf die Ausschüttung von ACTH und Cortisol. Diese Abschwächung scheint eine Folge einer abgestumpften Sensibilität der Hypothalamuszellen und ihrer Glucocorticoid-Rezeptoren Typ 2 (GR2) zu sein. Diese Offenheit scheint eine Folge genetischer und epigenetischer Faktoren zu sein, einschließlich des mütterlichen Verhaltens, aber auch des Entzündungsstatus mit Zytokinaktivierung und Anomalien im GR2-Recyclingprozess mit Persistenz veränderter Rezeptoren.

Tatsächlich scheinen diese Phänomene in einer Umlenkung der Wirkung von Cortisol enthalten zu sein. Ausgehend von einer Funktion der akuten Stressbewältigung wird das Cortisol bei kurzzeitigen Expositionen zu einem der Faktoren, die eine allostatische Belastung erhöhen oder als Folge dieser Erhöhung einen dauerhaften Stresszustand aufrechterhalten, eine Trägheitsverzögerung zur Anpassung und das Entstehen von Psychiatrie erleichtern Störungen.

Dieser Mangel an Funktion kann durch den Dexamethason-Suppressionstest (DST) geschätzt werden, der durch Stimulationsversuche von Feedback-Mechanismen durch Dexamethason (das Cortisol-ähnliche Eigenschaften hat) eine Nicht-Suppressor-Population mit HPA-Sturheit zeigen kann. Wenn dieses biologische Merkmal aufgrund mangelnder Spezifität und Sensibilität kein biologischer Marker für Depressionen ist, ist es insbesondere mit einem schlechten Ergebnis und einem höheren Risiko für suizidales Verhalten und pharmakologische Resistenz verbunden.

Viele Studien haben Möglichkeiten der Wirkung auf das HPA untersucht, um Depressionen zu behandeln oder Antidepressiva-spezifische Therapeutika zu verbessern, mit unbeständigen Ergebnissen. Eines der vielversprechendsten Moleküle scheint Metyrapon zu sein, ein reversibler Inhibitor des 11ß-Hydroxylase-Enzyms, das Desoxycorticosteron und 11-Deoxycortisol in Corticosteron bzw. Cortisol umwandelt. Es wurden mehrere Open-Label-Studien durchgeführt, die darauf abzielen, die Möglichkeit einer Wirkung der Kombination zwischen Metyrapone und antidepressiven Molekülen zu untersuchen. Dies führte zu zwei randomisierten, doppelblinden, kontrollierten versus Placebo-Studien, deren Schlussfolgerungen voneinander abweichen: Wenn die Studie von Jahn et al. eine signifikante Verbesserung des klinischen Ansprechens durch die Kombination von SSRI mit Metyrapon gezeigt haben, kam die Antiglucocorticoid Augmentation of Anti-Depressants in Depression (ADD)-Studie zu dem Schluss, dass diese Verbesserung in der klinischen Routinepraxis nicht signifikant ist.

Diese Schlussfolgerungen und ihre Heterogenität lassen vermuten, dass es eine Subpopulation gibt, die besser auf diese Art von Assoziation ansprechen könnte. Physiopathologische Kenntnisse und vorläufige Beobachtungen in einer DST-Nicht-Suppressor-Population unter Verwendung von Anti-Glucocorticoid-Therapien machen es möglich, in Betracht zu ziehen, dass eine ansprechende Subpopulation durch das Merkmal „DST-Nicht-Suppressor“ definiert werden kann.

Dies ist eine multizentrische, offene Studie mit 14 Patienten, Männern und Frauen im Alter von 18 bis 60 Jahren, die nach einer gekennzeichneten depressiven Episode ins Krankenhaus eingeliefert wurden, mit veränderter Reaktion der Hypothalamus-Hypophysen-Achse auf den Dexamethason-Restriktionstest und Resistenz gegen eine Antidepressiva-Behandlung in der Hausarztmedizin vorgeschlagen. Das Hauptprüfzentrum wird das Rouffach Hospital Centre sein, das Co-Prüfzentrum wird das Straßburger Universitätskrankenhaus (Hôpitaux Civils de Strasbourg) sein.

Patienten, die für die Studie in Frage kommen, werden Folgendes vorlegen:

Eine depressive Episode, die gemäß den Kriterien der Internationalen Klassifikation der Krankheiten Version 10 (ICD-10) definiert ist.

Anhaltende Symptomatologie trotz Behandlung mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder einem gut durchgeführten Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Einschlusswert >18 auf der Hamilton-Depressionsskala, 17 Punkte).

Eine Veränderung der Hypothalamus-Hypophysen-Reaktion auf den Dexamethason-Suppressionstest (DST), definiert durch eine Nichtunterdrückung der Cortisolproduktion nach der Einnahme von 1 mg Dexamethason (definiert durch einen Cortisolwert im Blut von >120 nmol/l um 8 Uhr morgens).

Für die Dauer der Studie bleibt die zuvor (vor Aufnahme) verordnete psychotrope Behandlung unverändert.

Dies ist eine explorative Pilotstudie. Der Hauptzweck besteht darin, die Möglichkeit zu beurteilen, eine normalisierte biologische Reaktion auf den Dexamethason-Suppressionstest durch die Ergänzung einer Kurzzeittherapie mit Metyrapon zur antidepressiven Therapie zu erhalten.

Nebenzwecke sind:

Um zu bestimmen, ob dieser Effekt von einer klinischen Verbesserung der Depression begleitet wird, definiert durch eine ausreichende Verringerung der Punkte der Hamilton-Depressionsskala mit 17 Punkten (Punktzahl unter 18).

Um zu bestimmen, ob eine solche Wirkung nach der Einnahme von Metyrapone (1 Monat) anhält, ohne die anfängliche psychotrope Behandlung zu ändern.

Bei Hervorhebung einer Wirkung könnten neue Studienprotokolle, insbesondere kontrollierte Studien versus Placebo, vorgeschlagen werden.

Die Studie wird in einem Krankenhaus und gemäß guter klinischer Praxis durchgeführt. Es wird beinhalten:

Ein Vorauswahlbesuch (zu Beginn des Krankenhausaufenthalts) einschließlich einer klinischen Untersuchung (somatisch und psychiatrisch), routinemäßiger biologischer Untersuchungen, einer Überprüfung der medizinischen und chirurgischen Vorgeschichte sowie früherer und aktueller Behandlungen.

Eine Auswertung der Hypothalamus-Hypophysen-Achse durch einen dynamischen Dexamethason-Suppressionstest, die Interpretation der Ergebnisse und deren Mitteilung an den Patienten durch einen Arzt.

Einschlussvisite inkl. Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien und Präsentation der Studie beim Patienten mit Einverständnis (Tag 0).

Behandlung mit Metyrapone 1 Gramm pro Tag, aufgeteilt in vier 250-mg-Dosen: morgens um 8 Uhr, mittags (12 Uhr), abends um 18 Uhr und um 22 Uhr. Dieses Verabreichungsschema wurde gewählt, weil es in ähnlichem Zusammenhang bereits in der Literatur veröffentlicht wurde. Die Behandlung erfolgt über 4 Wochen ohne Unterbrechung und nach einem einheitlichen Dosierungsplan (Tag 2 bis Tag 29).

Drei Auswertungen der Hypothalamus-Hypophysen-Achse durch einen Dexamethason-Suppressionstest (jeweils an Tag 17, Tag 29 und Tag 60), Interpretation der Ergebnisse und deren Mitteilung an den Patienten durch einen Arzt. Die Bewertung an Tag 29 ist das einzige Maß, das für das primäre Ergebnis verwendet wird.

Ein abschließender Studienbesuch inklusive einer psychiatrischen klinischen Untersuchung. Die Entscheidung, die psychotrope Behandlung fortzusetzen oder zu ändern, hängt von der beobachteten klinischen Situation ab.