Эффекты добавления метирапона к терапии антидепрессантами при депрессии с тестом подавления дексаметазоном Неподавление.

Депрессия в настоящее время является проблемой общественного здравоохранения, касаясь 300 миллиардов человек в мире, она является основной причиной инвалидности по данным Всемирной организации здравоохранения, и 800 000 человек ежегодно умирают в результате самоубийства. Несмотря на обнаружение специфических и эффективных методов лечения, рекомендованных основными руководствами, первое назначение антидепрессантов, специфических ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) связано с ремиссией только в 35–45 %. Использование стратегии переключения в случае отсутствия ответа и тот факт, что количество молекул антидепрессантов застаивается в течение нескольких десятилетий, приводит пациентов к рефрактерному заболеванию и тяжелому лечению, такому как использование молекул стабилизаторов настроения, электросудорожная терапия или повторная транскраниальная магнитная стимуляция. Чтобы избежать терапевтической эскалации и ограничить побочные последствия, важно понимать физиопатологические особенности каждого пациента и предлагать адаптированное лечение при первых признаках резистентности.

Гипотеза о связи между депрессией и дисфункцией гипоталамо-гипофизарной оси (ГГА) в настоящее время испытывается. С момента первого описания в 1949 году эта связь сделала ГГН одной из наиболее изученных гормональных осей при депрессии.

Многие исследования продемонстрировали количественные изменения циркулирующего кортизола в условиях депрессии, включая повышение базальной концентрации кортизола в крови или адренокортикотропного гормона (АКТГ), уплощение ритма дневной секреции, ранний надир и исчезновение пика утренней секреции. При этом наблюдается анархический ритм и повышенная амплитуда пиков секреции. Кроме того, существует ослабленная отрицательная обратная связь кортизола крови при высвобождении АКТГ и кортизола. Это ослабление, по-видимому, является следствием притупления чувствительности гипоталамических клеток и их глюкокортикоидных рецепторов типа 2 (GR2). Эта тупость, по-видимому, является следствием генетических и эпигенетических факторов, включая материнское поведение, а также статус воспаления с активацией цитокинов и аномалиями в процессе рециркуляции GR2 с сохранением измененных рецепторов.

На самом деле кажется, что эти явления включают в себя отклонение действия кортизола. Из функции управления острым стрессом, при кратковременных воздействиях, кортизол становится одним из факторов, повышающих аллостатическую нагрузку или являющихся следствием этого повышения, поддерживая перманентное состояние стресса, инерционную задержку к адаптации и способствуя возникновению психических расстройств. расстройства.

Это отсутствие функции можно оценить с помощью теста на подавление дексаметазона (DST), который путем стимуляции механизмов обратной связи с помощью дексаметазона (обладающего кортизолоподобными свойствами) может показать популяцию, не являющуюся супрессором, с притупленностью HPA. Если эта биологическая особенность не является биологическим маркером депрессии, из-за отсутствия специфичности и чувствительности она заметно связана с плохим исходом и более высоким риском суицидального поведения и фармакологической резистентности.

Во многих исследованиях изучались возможности воздействия на HPA для лечения депрессии или улучшения специфической терапии антидепрессантов с непостоянными результатами. Одной из наиболее многообещающих молекул, по-видимому, является метирапон, обратимый ингибитор фермента 11β-гидроксилазы, который превращает дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол в кортикостерон и кортизол соответственно. Было проведено несколько открытых исследований, направленных на изучение возможности эффекта комбинации метирапона и молекул антидепрессантов. Это привело к двум рандомизированным двойным слепым контролируемым исследованиям по сравнению с плацебо, выводы которых расходятся: если исследование Jahn et al. продемонстрировали значительное улучшение клинического ответа за счет ассоциации СИОЗС с метирапоном, исследование усиления действия антидепрессантов при депрессии (ADD) с помощью антиглюкокортикоидов пришло к выводу, что это улучшение не является значимым в клинической рутинной практике.

Эти выводы и их неоднородность заставляют думать, что существует подгруппа, которая могла бы лучше реагировать на этот тип ассоциации. Физиопатологические данные и предварительные наблюдения в несупрессорной популяции ТЛЧ с использованием антиглюкокортикоидной терапии позволяют считать возможным определение реагирующей субпопуляции по признаку «несупрессорная ТЛЧ».

Это многоцентровое открытое исследование с участием 14 пациентов, мужчин и женщин, в возрасте от 18 до 60 лет, госпитализированных после характерного депрессивного эпизода с изменением ответа гипоталамо-гипофизарной оси на рестрикционный тест с дексаметазоном и резистентным к лечение антидепрессантами, предлагаемое в первичной медико-санитарной помощи. Основным исследовательским центром будет Больничный центр Руффах, со-исследовательским центром будет Больница Страсбургского университета (Hôpitaux Civils de Strasbourg).

Пациенты, имеющие право на участие в исследовании, представят:

Характерный депрессивный эпизод, определенный в соответствии с критериями Международной классификации болезней версии 10 (МКБ-10).

Стойкая симптоматика, несмотря на лечение селективным ингибитором обратного захвата серотонина или хорошо проводящим ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (включительный балл >18 по шкале депрессии Гамильтона, 17 пунктов).

Изменение реакции гипоталамо-гипофизарной системы на тест подавления дексаметазона (ТЛЧ), определяемое отсутствием подавления выработки кортизола после приема 1 мг дексаметазона (определяется уровнем кортизола в крови >120 нмоль/л в 8:00).

На время исследования психотропное лечение, назначенное ранее (до поступления), останется без изменений.

Это предварительное пилотное исследование. Основная цель состоит в том, чтобы оценить возможность получения нормализованного биологического ответа на тест подавления дексаметазона путем добавления краткосрочной терапии метирапоном к терапии антидепрессантами.

Второстепенные цели:

Определить, сопровождается ли этот эффект клиническим улучшением депрессии, определяемым достаточным снижением по шкале депрессии Гамильтона на 17 пунктов (оценка ниже 18).

Определить, сохраняется ли такой эффект на расстоянии (1 месяц) от приема метирапона без изменения первоначального психотропного лечения.

В случае выделения эффекта могут быть предложены новые протоколы исследований, в частности, контролируемые исследования по сравнению с плацебо.

Исследование будет проводиться в условиях стационара и в соответствии с надлежащей клинической практикой. Он будет включать:

Посещение для предварительного отбора (в начале госпитализации), включающее клиническое обследование (соматическое и психиатрическое), обычные биологические обследования, обзор истории болезни и хирургического анамнеза, а также предыдущего и текущего лечения.

Оценка гипоталамо-гипофизарной оси с помощью динамического теста на подавление дексаметазона, интерпретация результатов и их объявление пациенту врачом.

Визит для включения, включающий проверку критериев включения и исключения и презентацию исследования пациенту с его согласия (день 0).

Лечение метирапоном 1 г в день, разделенным на четыре дозы по 250 мг: утром в 8:00, в полдень (12:00), вечером в 18:00 и в 22:00. Эта схема введения была выбрана потому, что она уже была опубликована в литературе в аналогичном контексте. Лечение будет проводиться в течение 4 недель без перерыва и по последовательному графику дозирования (День 2-День 29).

Три оценки гипоталамо-гипофизарной оси с помощью теста подавления дексаметазона (соответственно на 17-й, 29-й и 60-й день), интерпретация результатов и их объявление пациенту врачом. Оценка на 29-й день — единственная мера, используемая для первичного результата.

Заключительный учебный визит, включая клиническое психиатрическое обследование. Решение о продолжении или изменении психотропного лечения будет зависеть от наблюдаемой клинической ситуации.