Effekter af tilsætning af metyrapone til antidepressiv terapi ved depression med dexamethasonundertrykkelsestest Ikke-suppression.

Depression er nu et folkesundhedsproblem, for 300 milliarder mennesker i verden er det den førende årsag til handicap ifølge Verdenssundhedsorganisationen, og 800.000 mennesker dør hvert år ved at begå selvmord. På trods af fundet af specifikke og effektive behandlinger, anbefalet af hovedretningslinjerne, er en første ordination af antidepressiva, specifik serotonin-genoptagelseshæmmer (SSRI) eller serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmere (SNRI), forbundet med en remission hos kun 35 til 45 %. Brug af switch-strategier i tilfælde af manglende respons og det faktum, at antallet af antidepressive molekyler stagnerer fra få årtier, fører patienter til refraktær sygdom og tung behandling som brug af humørstabiliserende molekyler, elektrokonvulsiv terapi eller gentagen trans-kraniel magnetisk stimulering. For at undgå terapeutisk eskalering og begrænse de sideløbende konsekvenser, synes det at være essentielt at forstå fysiopatologiske træk ved hver patient og foreslå tilpasset behandling foran tidlige tegn på resistens.

Hypotesen om en sammenhæng mellem depression og hypothalamus-hypofyseakse (HPA) dysfunktion er nu erfaret. Siden en første beskrivelse i 1949 har dette link gjort HPA til en af ​​de mest undersøgte hormonelle akser i depression.

Mange undersøgelser har vist kvantitative variationer af cirkulerende kortisol i situationer med depression, herunder stigning i basal koncentration af blodkortisol eller adrenokortikotropisk hormon (ACTH), en fladtrykt rytme af daglig sekretion, et tidligt nadir og en forsvinden af ​​morgensekretionstoppen. Desuden er det blevet observeret en anarkisk rytme og en øget amplitude af sekretionstoppene. Desuden er der en svækket negativ feedback-ydelse af blodcortisol ved frigivelse af ACTH og cortisol. Denne svækkelse synes at være en konsekvens af en sløvhed af sensibiliteten af ​​hypothalamuscellerne og deres glukokortikoider receptorer type 2 (GR2). Denne afstumpethed ser ud til at være en konsekvens af genetiske og epigenetiske faktorer, herunder moderens adfærd, men også inflammationsstatus med cytokinaktivering og abnormiteter i GR2-genbrugsprocessen, med persistens af ændrede receptorer.

Faktisk ser det ud til, at disse fænomener er inkluderet i en afledning af cortisolens handling. Fra en funktion af akut stresshåndtering, med kortvarige eksponeringer, bliver kortisolet en af ​​de faktorer, der øger en allostatisk belastning, eller som følge af denne stigning, opretholder en permanent stresstilstand, en inerti forsinkelse til tilpasning og letter fremkomsten af ​​psykiatriske lidelser.

Denne mangel på funktion kan estimeres ved hjælp af Dexamethason Suppression Test (DST), som ved stimulering af feedbackmekanismer med Dexamethason (som har kortisol-lignende egenskaber) kan vise en ikke-suppressor population med HPA stumphed. Hvis dette biologiske træk ikke er en biologisk markør for depression, er det på grund af mangel på specificitet og sensibilitet især forbundet med et dårligt resultat og højere risiko for selvmordsadfærd og farmakologisk resistens.

Mange undersøgelser har undersøgt virkningsmuligheder på HPA til behandling af depression eller forbedring af antidepressiv specifik terapeutik, med ustabile resultater. Et af de mest lovende molekyler synes at være Metyrapone, en reversibel hæmmer af 11ß-hydroxylase-enzymet, som transformerer desoxycorticosteron og 11deoxycortisol til henholdsvis corticosteron og cortisol. Der har været flere åbne undersøgelser, som har til formål at undersøge muligheden for en effekt af kombinationen mellem Metyrapone og antidepressive molekyler. Dette førte til to randomiserede dobbeltblinde kontrollerede versus placebo undersøgelser, hvis konklusioner er divergerende: hvis undersøgelsen af ​​Jahn et al. har vist en signifikant forbedring af klinisk respons ved at forbinde SSRI med Metyrapone, antiglucocorticoid Augmentation of Anti-Depressants in Depression (ADD)-undersøgelsen konkluderede, at denne forbedring ikke er signifikant i klinisk rutinepraksis.

Disse konklusioner og deres heterogenitet leder til at tro, at der er en underpopulation, som kunne reagere bedre på denne type foreninger. Fysiopatologisk viden og foreløbige observationer i DST-non-suppressor-population ved brug af anti-glucocorticoid-terapier gør det muligt at overveje, at responsiv sub-population kan defineres ved funktionen "DST non-suppressor".

Dette er et multicenter, åbent studie med 14 patienter, mænd og kvinder i alderen 18 til 60 år, indlagt efter en karakteriseret depressiv episode med ændring af responsen fra hypothalamus-hypofyse-aksen på Dexamethason-restriktionstesten og resistent over for en antidepressiv behandling foreslået i primær medicin. Hovedinvestigatorcentret bliver Rouffach Hospital Centre, co-investigatorcentret bliver Strasbourg Universitetshospital (Hôpitaux Civils de Strasbourg).

Patienter, der er kvalificerede til undersøgelsen, vil præsentere:

En karakteriseret depressiv episode defineret i henhold til International Classification of Diseases version 10 (ICD-10) kriterier.

Vedvarende symptomatologi trods behandling med en selektiv serotonin-genoptagelseshæmmer eller en veludført serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmer (inklusionsscore >18 på Hamilton Depression Scale 17 punkter).

En ændring af hypothalamus-hypofyseresponsen på Dexamethason Suppression Test (DST) defineret ved en ikke-suppression af kortisolproduktion efter indtagelse af 1 mg Dexamethason (defineret ved en blodcortisol>120nmol/L kl. 8.00).

I hele undersøgelsens varighed forbliver den tidligere ordinerede psykotrope behandling (før indlæggelsen) uændret.

Dette er en eksplorativ pilotundersøgelse. Det primære formål er at vurdere muligheden for at opnå en normaliseret biologisk respons på Dexamethason Suppression Test ved at tilføje kortvarig Metyrapone-behandling til antidepressiv behandling.

Sekundære formål er:

For at afgøre, om denne effekt er ledsaget af en klinisk forbedring af depression defineret af et tilstrækkeligt fald på Hamilton Depression Scale 17 punkter (score under 18).

For at afgøre, om en sådan effekt vedvarer på afstand (1 måned) fra at tage Metyrapone uden at ændre den indledende psykotrope behandling.

I tilfælde af fremhævelse af en effekt kunne nye undersøgelsesprotokoller, især kontrollerede undersøgelser versus placebo, foreslås.

Undersøgelsen vil blive udført på et hospital og i overensstemmelse med god klinisk praksis. Det vil omfatte:

Et forvalgsbesøg (ved indlæggelsens begyndelse) inklusive en klinisk undersøgelse (somatisk og psykiatrisk), rutinemæssige biologiske undersøgelser, gennemgang af medicinsk og kirurgisk historie og tidligere og aktuelle behandlinger.

En evaluering af hypothalamus-hypofyseaksen ved en dynamisk Dexamethason Suppression Test, fortolkning af resultaterne og deres meddelelse til patienten af ​​en læge.

Et inklusionsbesøg inklusive verifikation af inklusions- og eksklusionskriterier og en præsentation af undersøgelsen for patienten med samtykke (dag 0).

Behandling med Metyrapone 1 gram om dagen fordelt på fire doser på 250 mg: om morgenen kl. 8.00, ved middagstid (12.00), om aftenen kl. 18.00 og kl. 22.00. Denne administrationsordning er valgt, fordi den allerede er publiceret i litteraturen i lignende sammenhæng. Behandlingen vil blive givet i 4 uger uden afbrydelse og efter en konsekvent doseringsplan (dag 2 - dag 29).

Tre evalueringer af hypothalamus-hypofyse-aksen ved en dexamethason-suppressionstest (henholdsvis dag 17, dag 29 og dag 60), fortolkning af resultaterne og deres meddelelse til patienten af ​​en læge. Dag 29-evalueringen er det eneste mål, der bruges til det primære resultat.

Et afsluttende studiebesøg inklusive en psykiatrisk klinisk undersøgelse. Beslutningen om at fortsætte eller ændre psykotropisk behandling vil afhænge af den observerede kliniske situation.