Effetti dell'aggiunta di metirapone alla terapia antidepressiva nella depressione con test di soppressione al desametasone Non soppressione.

La depressione è ormai un problema di salute pubblica, riguarda 300 miliardi di persone nel mondo è la principale causa di disabilità secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità e 800.000 persone muoiono ogni anno suicidandosi. Nonostante il ritrovamento di trattamenti specifici ed efficaci, raccomandati dalle principali linee guida, una prima prescrizione di antidepressivi, Inibitore Specifico della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) o Inibitori della Ricaptazione della Serotonina e Norepinefrina (SNRI), si associa a una remissione solo nel 35-45%. L'uso di strategie di commutazione in caso di mancata risposta e il fatto che il numero di molecole antidepressive ristagna da alcuni decenni porta i pazienti a malattie refrattarie e cure pesanti come l'uso di molecole stabilizzatrici dell'umore, terapia elettroconvulsivante o stimolazione magnetica transcranica ripetitiva. Per evitare l'escalation terapeutica e limitare le conseguenze collaterali sembra essere essenziale comprendere le caratteristiche fisiopatologiche di ciascun paziente e proporre un trattamento adeguato di fronte ai primi segni di resistenza.

L'ipotesi di un legame tra depressione e disfunzione dell'asse ipotalamo-ipofisario (HPA) è ormai sperimentata. Da una prima descrizione nel 1949 questo legame ha reso l'HPA uno degli assi ormonali più indagati nella depressione.

Molti studi hanno dimostrato variazioni quantitative del cortisolo circolante in situazioni di depressione, compreso l'aumento della concentrazione basale di cortisolo nel sangue o dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), un ritmo appiattito della secrezione diurna, un nadir precoce e una scomparsa del picco di secrezione mattutina. Inoltre si è osservato un ritmo anarchico e un'aumentata ampiezza dei picchi di secrezione. Inoltre vi è un'attenuata performance di feedback negativo del cortisolo ematico sul rilascio di ACTH e cortisolo. Questa attenuazione sembra essere una conseguenza di una ottusità di sensibilità delle cellule ipotalamiche e dei loro recettori dei glucocorticoidi di tipo 2 (GR2). Questa schiettezza sembra essere una conseguenza di fattori genetici ed epigenetici inclusi comportamenti materni ma anche stato infiammatorio con attivazione di citochine e anomalie nel processo di riciclaggio del GR2, con persistenza di recettori alterati.

In realtà sembra che questi fenomeni siano compresi in una deviazione dell'azione del cortisolo. Da una funzione di gestione dello stress acuto, con esposizioni di breve durata, il cortisolo diventa uno dei fattori che aumentano un carico allostatico, o conseguenti a questo aumento, mantenendo uno stato di stress permanente, un ritardo di inerzia all'adattamento e facilitando l'insorgenza di disturbi psichiatrici disturbi.

Questa mancanza di funzione può essere stimata dal test di soppressione del desametasone (DST) che, tentando di stimolare i meccanismi di feedback da parte del desametasone (che ha proprietà simili al cortisolo), può mostrare una popolazione non soppressore con ottusità dell'HPA. Se questa caratteristica biologica non è un marker biologico di depressione, a causa della mancanza di specificità e sensibilità, è notevolmente associata a un esito negativo ea maggiori rischi di comportamenti suicidari e resistenza farmacologica.

Molti studi hanno esplorato le possibilità di azione sull'HPA per trattare la depressione o migliorare terapie specifiche antidepressive, con risultati incostanti. Una delle molecole più promettenti sembra essere il metirapone, un inibitore reversibile dell'enzima 11ß-idrossilasi che trasforma desossicorticosterone e 11deossicortisolo rispettivamente in corticosterone e cortisolo. Sono stati condotti diversi studi in aperto che mirano a esplorare la possibilità di un effetto della combinazione tra metirapone e molecole antidepressive. Ciò ha portato a due studi randomizzati in doppio cieco controllati verso placebo le cui conclusioni sono divergenti: se lo studio di Jahn et al. hanno mostrato un miglioramento significativo della risposta clinica, mediante l'associazione di SSRI con Metirapone, lo studio Antiglucocorticoid Augmentation of Anti-Depressants in Depression (ADD) ha concluso che questo miglioramento non è significativo nella pratica clinica di routine.

Queste conclusioni e la loro eterogeneità portano a pensare che esista una sottopopolazione che potrebbe rispondere meglio a questo tipo di associazione. Le conoscenze fisiopatologiche e le osservazioni preliminari nella popolazione non soppressore del DST mediante l'utilizzo di terapie anti-glucocorticoidi, consentono di ritenere possibile che la sottopopolazione reattiva possa essere definita dalla caratteristica "non soppressore del DST".

Si tratta di uno studio multicentrico, in aperto, su 14 pazienti, uomini e donne, di età compresa tra 18 e 60 anni, ricoverati a seguito di un episodio depressivo caratterizzato, con alterazione della risposta dell'asse ipotalamo-ipofisario al test di restrizione con desametasone e resistenti a un trattamento antidepressivo proposto nella medicina di base. Il principale centro di ricerca sarà il Rouffach Hospital Centre, il centro di co-investigazione sarà l'ospedale universitario di Strasburgo (Hôpitaux Civils de Strasbourg).

I pazienti eleggibili per lo studio presenteranno:

Un episodio depressivo caratterizzato definito secondo i criteri della Classificazione Internazionale delle Malattie versione 10 (ICD-10).

Sintomatologia persistente nonostante il trattamento con un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina o un inibitore della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina ben condotto (punteggio di inclusione > 18 sulla Hamilton Depression Scale 17 item).

Un'alterazione della risposta ipotalamo-ipofisaria al test di soppressione del desametasone (DST) definita da una non soppressione della produzione di cortisolo dopo l'assunzione di 1 mg di desametasone (definita da un cortisolo nel sangue> 120 nmol/L alle 8:00).

Per tutta la durata dello studio rimarrà invariato il trattamento psicotropo precedentemente prescritto (prima del ricovero).

Questo è uno studio pilota esplorativo. Lo scopo principale è valutare la possibilità di ottenere una risposta biologica normalizzata al test di soppressione del desametasone mediante l'aggiunta della terapia a breve termine con metirapone alla terapia antidepressiva.

Gli scopi secondari sono:

Determinare se questo effetto è accompagnato da un miglioramento clinico della depressione definito da una diminuzione sufficiente degli elementi della Hamilton Depression Scale 17 (punteggio inferiore a 18).

Determinare se tale effetto persiste a distanza (1 mese) dall'assunzione di Metirapone senza modificare il trattamento psicotropo iniziale.

Nel caso di evidenziazione di un effetto potrebbero essere proposti nuovi protocolli di studio, in particolare studi controllati verso placebo.

Lo studio sarà condotto in ambiente ospedaliero e secondo la buona pratica clinica. Comprenderà:

Una visita di preselezione (all'inizio del ricovero) comprensiva di esame clinico (somatico e psichiatrico), esami biologici di routine, revisione della storia medica e chirurgica e dei trattamenti pregressi e in corso.

Una valutazione dell'asse ipotalamo-ipofisario mediante un test dinamico di soppressione del desametasone, l'interpretazione dei risultati e la loro comunicazione al paziente da parte di un medico.

Una visita di inclusione che includa la verifica dei criteri di inclusione ed esclusione e una presentazione dello studio al paziente con consenso (Giorno 0).

Trattamento con Metirapone 1 grammo al giorno suddiviso in quattro dosi da 250 mg: al mattino alle 8:00, a mezzogiorno (12:00), alla sera alle 18:00 e alle 22:00. Questo schema di somministrazione è stato scelto perché è già stato pubblicato in letteratura in un contesto simile. Il trattamento verrà somministrato per 4 settimane senza interruzione e secondo un programma di dosaggio coerente (Giorno 2-Giorno 29).

Tre valutazioni dell'asse ipotalamo-ipofisario mediante Desametasone Suppression Test (rispettivamente al Giorno 17, Giorno 29 e Giorno 60), interpretazione dei risultati e loro comunicazione al paziente da parte di un medico. La valutazione del giorno 29 è l'unica misura utilizzata per l'esito primario.

Una visita di studio finale che include un esame clinico psichiatrico. La decisione di continuare o modificare il trattamento psicotropo dipenderà dalla situazione clinica osservata.