Effecten van de toevoeging van metyrapon aan antidepressiva bij depressie met dexamethason-onderdrukkingstest Niet-onderdrukking.

Depressie is nu een probleem voor de volksgezondheid, met betrekking tot 300 miljard mensen in de wereld is het de belangrijkste oorzaak van invaliditeit volgens de Wereldgezondheidsorganisatie en sterven er elk jaar 800.000 mensen door zelfmoord te plegen. Ondanks het vinden van specifieke en efficiënte behandelingen, aanbevolen door de belangrijkste richtlijnen, wordt een eerste voorschrift van antidepressiva, specifieke serotonineheropnameremmers (SSRI) of serotonine- en noradrenalineheropnameremmers (SNRI's) geassocieerd met een remissie bij slechts 35 tot 45%. Het gebruik van schakelstrategieën in geval van non-respons en het feit dat het aantal antidepressiva-moleculen gedurende enkele decennia stagneert, leiden patiënten tot refractaire ziekte en zware zorg zoals het gebruik van stemmingsstabilisatoren-moleculen, elektroconvulsietherapie of repetitieve transcraniale magnetische stimulatie. Om therapeutische escalatie te voorkomen en bijkomende gevolgen te beperken, lijkt het essentieel om de fysiopathologische kenmerken van elke patiënt te begrijpen en een aangepaste behandeling voor te stellen in het licht van vroege tekenen van weerstand.

De hypothese van een verband tussen depressie en disfunctie van de hypothalamus-hypofyse-as (HPA) wordt nu ervaren. Sinds een eerste beschrijving in 1949 heeft deze link de HPA tot een van de meest onderzochte hormonale as bij depressie gemaakt.

Veel onderzoeken hebben kwantitatieve variaties van circulerend cortisol in een depressieve situatie aangetoond, waaronder een verhoging van de basale concentratie van bloedcortisol of adrenocorticotroop hormoon (ACTH), een afgevlakt ritme van dagelijkse secretie, een vroeg dieptepunt en het verdwijnen van de ochtendsecretiepiek. Bovendien is een anarchistisch ritme en een verhoogde amplitude van de secretiepieken waargenomen. Verder is er een verzwakte negatieve feedback van de bloedcortisol op de afgifte van ACTH en cortisol. Deze verzwakking lijkt een gevolg te zijn van een botte gevoeligheid van de hypothalamuscellen en hun glucocorticoïdreceptoren type 2 (GR2). Deze botheid lijkt het gevolg te zijn van genetische en epigenetische factoren, waaronder het gedrag van de moeder, maar ook de ontstekingsstatus met activering van cytokines en afwijkingen in het GR2-recyclingproces, met persistentie van gewijzigde receptoren.

Het lijkt er eigenlijk op dat deze verschijnselen deel uitmaken van een afleiding van de werking van cortisol. Van een functie van acuut stressmanagement, met kortdurende blootstellingen, wordt cortisol een van de factoren die een allostatische belasting verhogen, of als gevolg van deze toename, het in stand houden van een permanente staat van stress, een vertraging van traagheid bij aanpassing en het vergemakkelijken van de opkomst van psychiatrische stress. stoornissen.

Dit gebrek aan functie kan worden geschat door de Dexamethason-onderdrukkingstest (DST) die, door stimulatie van feedbackmechanismen door dexamethason (die cortisolachtige eigenschappen heeft), een niet-onderdrukkende populatie met HPA-botheid kan aantonen. Als dit biologische kenmerk geen biologische marker van depressie is, vanwege een gebrek aan specificiteit en gevoeligheid, wordt het met name geassocieerd met een slechte uitkomst en hogere risico's op suïcidaal gedrag en farmacologische resistentie.

Veel onderzoeken hebben mogelijkheden onderzocht om op de HPA in te werken om depressie te behandelen of antidepressiva-specifieke therapieën te verbeteren, met wisselende resultaten. Een van de meest veelbelovende moleculen lijkt metyrapon te zijn, een reversibele remmer van het 11ß-hydroxylase-enzym dat desoxycorticosteron en 11deoxycortisol omzet in respectievelijk corticosteron en cortisol. Er zijn verschillende open-labelonderzoeken geweest die tot doel hebben de mogelijkheid van een effect van de combinatie tussen metyrapon en antidepressiva te onderzoeken. Dit leidde tot twee gerandomiseerde dubbelblinde gecontroleerde versus placebo-onderzoeken waarvan de conclusies uiteenlopen: als de studie van Jahn et al. hebben een significante verbetering van de klinische respons laten zien, door SSRI te associëren met Metyrapone, concludeerde de Antiglucocorticoid Augmentation of Anti-depressants in Depression (ADD) studie dat deze verbetering niet significant is in de klinische routinepraktijk.

Deze conclusies en hun heterogeniteit doen vermoeden dat er een subpopulatie is die beter zou kunnen reageren op dit type associatie. Fysiopathologische kennis en voorlopige observaties in DST-niet-onderdrukkende populatie door gebruik te maken van anti-glucocorticoïdtherapieën, maakt het mogelijk om te overwegen dat een responsieve subpopulatie kan worden gedefinieerd door het kenmerk "DST niet-onderdrukkende".

Dit is een open-label onderzoek in meerdere centra bij 14 patiënten, mannen en vrouwen, in de leeftijd van 18 tot 60 jaar, die in het ziekenhuis werden opgenomen na een gekarakteriseerde depressieve episode, met verandering van de respons van de hypothalamus-hypofyse-as op de dexamethason-restrictietest en die resistent waren tegen een behandeling met antidepressiva voorgesteld in de eerstelijnsgeneeskunde. Het hoofdonderzoekscentrum zal het Rouffach Hospital Centre zijn, het co-onderzoekscentrum zal het Strasbourg University Hospital (Hôpitaux Civils de Strasbourg) zijn.

Patiënten die in aanmerking komen voor de studie zullen presenteren:

Een gekarakteriseerde depressieve episode gedefinieerd volgens de criteria van de International Classification of Diseases versie 10 (ICD-10).

Aanhoudende symptomen ondanks behandeling met een selectieve serotonineheropnameremmer of een goed geleidende serotonine- en noradrenalineheropnameremmer (inclusiescore >18 op de Hamilton Depression Scale 17 items).

Een wijziging van de hypothalamus-hypofyse-respons op de dexamethason-onderdrukkingstest (DST), gedefinieerd door een niet-onderdrukking van cortisolproductie na inname van 1 mg dexamethason (gedefinieerd door een bloedcortisol> 120 nmol/L om 8.00 uur).

Gedurende de duur van het onderzoek blijft de eerder voorgeschreven psychotrope behandeling (vóór opname) ongewijzigd.

Dit is een verkennend pilotonderzoek. Het primaire doel is om de mogelijkheid te beoordelen van het verkrijgen van een genormaliseerde biologische respons op de dexamethason-suppressietest door toevoeging van kortdurende behandeling met metyrapon aan antidepressiva.

Secundaire doeleinden zijn:

Om te bepalen of dit effect gepaard gaat met een klinische verbetering van depressie gedefinieerd door een voldoende afname op de Hamilton Depression Scale 17 items (score lager dan 18).

Om te bepalen of een dergelijk effect aanhoudt op afstand (1 maand) van het innemen van Metyrapone zonder de initiële psychotrope behandeling aan te passen.

In het geval van het benadrukken van een effect zouden nieuwe onderzoeksprotocollen kunnen worden voorgesteld, met name gecontroleerde studies versus placebo.

De studie zal worden uitgevoerd in een ziekenhuisomgeving en volgens goede klinische praktijken. Het omvat:

Een preselectiebezoek (aan het begin van de ziekenhuisopname) met inbegrip van een klinisch onderzoek (somatisch en psychiatrisch), routinematige biologische onderzoeken, een beoordeling van de medische en chirurgische geschiedenis en eerdere en huidige behandelingen.

Een evaluatie van de hypothalamus-hypofyse-as door een dynamische dexamethason-suppressietest, de interpretatie van de resultaten en hun mededeling aan de patiënt door een arts.

Een inclusiebezoek inclusief verificatie van inclusie- en exclusiecriteria en een presentatie van het onderzoek aan de patiënt met toestemming (dag 0).

Behandeling met Metyrapone 1 gram per dag verdeeld over vier doses van 250 mg: 's morgens om 8 uur, 's middags (12 uur), 's avonds om 18 uur en om 22 uur. Er is voor dit toedieningsschema gekozen omdat het in een vergelijkbare context al in de literatuur is gepubliceerd. De behandeling wordt gedurende 4 weken zonder onderbreking en volgens een consistent doseringsschema gegeven (dag 2-dag 29).

Drie evaluaties van de hypothalamus-hypofyse-as door een dexamethason-suppressietest (respectievelijk op dag 17, dag 29 en dag 60), interpretatie van de resultaten en hun aankondiging aan de patiënt door een arts. De evaluatie op dag 29 is de enige maatstaf die wordt gebruikt voor de primaire uitkomst.

Een afsluitend studiebezoek inclusief psychiatrisch klinisch onderzoek. De beslissing om de psychotrope behandeling voort te zetten of te wijzigen zal afhangen van de waargenomen klinische situatie.