Metyraponin masennuslääkehoitoon lisäämisen vaikutukset masennuksessa deksametasonin estotestin kanssa Ei-suppressio.

Masennus on nykyään kansanterveysongelma, ja 300 miljardille ihmiselle maailmassa se on Maailman terveysjärjestön mukaan yleisin vammaisuuden syy, ja 800 000 ihmistä kuolee vuosittain itsemurhaan. Huolimatta pääohjeiden suosittelemista spesifisistä ja tehokkaista hoidoista, ensimmäinen masennuslääkkeen, spesifisen serotoniinin takaisinoton estäjän (SSRI) tai serotoniinin ja norepinefriinin takaisinoton estäjien (SNRI) resepti liittyy remissioon vain 35–45 prosentilla. Vaihtostrategioiden käyttö vasteen puuttuessa ja se, että masennuslääkemolekyylien määrä on pysähtynyt muutaman vuosikymmenen ajan, johtaa potilaiden tulenkestävään sairauteen ja raskaaseen hoitoon, kuten mielialaa stabiloivien molekyylien, sähkökonvulsiivisen hoidon tai toistuvan kallonvälisen magneettistimulaation käyttöön. Terapeuttisen lisääntymisen välttämiseksi ja sivuvaikutusten rajoittamiseksi näyttää olevan olennaista ymmärtää jokaisen potilaan fysiopatologinen piirre ja ehdottaa mukautettua hoitoa varhaisten resistenssin merkkien edessä.

Oletus masennuksen ja hypotalamus-aivolisäkeakselin (HPA) toimintahäiriön välisestä yhteydestä on nyt koettu. Ensimmäisestä kuvauksesta vuonna 1949 lähtien tämä linkki on tehnyt HPA:sta yhden masennuksen tutkituimmista hormonaaleista.

Monet tutkimukset ovat osoittaneet kiertävän kortisolin kvantitatiivisia vaihteluita masennustilanteessa, mukaan lukien veren kortisolin tai adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) peruspitoisuuden nousu, vuorokausierityksen tasoittunut rytmi, varhainen aliarvo ja aamun erityshuippujen katoaminen. Lisäksi on havaittu anarkkinen rytmi ja lisääntynyt erityshuippujen amplitudi. Lisäksi veren kortisolin negatiivinen palautevaikutus on heikentynyt ACTH:n ja kortisolin vapautumiselle. Tämä vaimennus näyttää olevan seurausta hypotalamuksen solujen ja niiden tyypin 2 glukokortikoidireseptorien (GR2) herkkyydestä. Tämä tylsyys näyttää johtuvan geneettisistä ja epigeneettisistä tekijöistä, mukaan lukien äidin käyttäytymisestä, mutta myös tulehdustilasta sytokiinien aktivoitumisesta ja GR2-kierrätysprosessin poikkeavuuksista ja muuttuneiden reseptorien pysyvyydestä.

Itse asiassa näyttää siltä, ​​​​että nämä ilmiöt sisältyvät kortisolin toiminnan ohjaukseen. Akuutin stressinhallinnan funktiona lyhytaikaisilla altistuksilla kortisoli muuttuu yhdeksi allostaattista kuormitusta lisäävistä tekijöistä tai tämän lisääntymisen seurauksena ylläpitävistä tekijöistä, jotka ylläpitävät pysyvää stressitilaa, viivästävät sopeutumista ja helpottavat psykiatristen sairauksien syntyä. häiriöt.

Tämä toiminnan puute voidaan arvioida Dexamethasone Suppression Test (DST) -testillä, joka stimuloimalla deksametasonin (jolla on kortisolin kaltaisia ​​ominaisuuksia) takaisinkytkentämekanismeja voi osoittaa ei-suppressorin populaation, jossa HPA on tylppä. Jos tämä biologinen piirre ei ole masennuksen biologinen merkki, se liittyy spesifisyyden ja herkkyyden puutteen vuoksi erityisesti huonoon lopputulokseen ja suurempiin itsemurhakäyttäytymisen ja lääkeresistenssin riskeihin.

Monissa tutkimuksissa on tutkittu mahdollisuuksia vaikuttaa HPA:han masennuksen hoitoon tai masennuslääkekohtaisten hoitojen parantamiseen, ja tulokset ovat epävakaita. Yksi lupaavimmista molekyyleistä näyttää olevan metyraponi, 11ß-hydroksylaasientsyymin palautuva estäjä, joka muuttaa desoksikortikosteronin ja 11-deoksikortisolin vastaavasti kortikosteroniksi ja kortisoliksi. On tehty useita avoimia tutkimuksia, joiden tarkoituksena on tutkia metyraponin ja masennuslääkemolekyylien välisen yhdistelmän vaikutusta. Tämä johti kahteen satunnaistettuun kaksoissokkokontrolloituun plasebotutkimukseen, joiden johtopäätökset poikkeavat toisistaan: jos Jahnin et al. ovat osoittaneet kliinisen vasteen merkittävää paranemista yhdistämällä SSRI:n metyraponiin. Antiglukokortikoidi-masennuslääkkeiden lisääminen masennuksessa (ADD) -tutkimuksessa todettiin, että tämä paraneminen ei ole merkittävää kliinisessä rutiinikäytännössä.

Nämä johtopäätökset ja niiden heterogeenisyys johtavat siihen, että on olemassa alapopulaatio, joka voisi vastata paremmin tämäntyyppiseen assosiaatioon. Fysiopatologiset tiedot ja alustavat havainnot DST:n ei-suppressoripopulaatiossa käyttämällä antiglukokortikoidihoitoja mahdollistavat sen, että responsiivinen alapopulaatio voidaan määritellä ominaisuudella "DST ei-suppressori".

Tämä on monikeskustutkimus, johon osallistui 14 potilasta, 18–60-vuotiaita miehiä ja naisia, jotka joutuivat sairaalaan tyypillisen masennusjakson jälkeen, jolloin hypotalamus-aivolisäke-akselin vaste muuttui deksametasonin restriktiotestiin ja oli resistentti perusterveydenhuollon lääketieteessä ehdotettu masennuslääkehoito. Päätutkijakeskus on Rouffachin sairaalakeskus ja rinnakkaistutkijakeskus Strasbourgin yliopistollinen sairaala (Hôpitaux Civils de Strasbourg).

Tutkimukseen oikeutetut potilaat esittävät:

Luonnehdittu masennusjakso, joka on määritelty kansainvälisen tautiluokituksen version 10 (ICD-10) kriteerien mukaisesti.

Jatkuvat oireet huolimatta hoidosta selektiivisellä serotoniinin takaisinoton estäjällä tai hyvin johdetulla serotoniinin ja norepinefriinin takaisinoton estäjällä (sisällystyspisteet >18 Hamiltonin masennusasteikolla 17 kohtaa).

Muutos hypotalamuksen ja aivolisäkkeen vasteessa deksametasonin estotestiin (DST), joka määritellään kortisolin tuotannon vähenemisellä 1 mg:n deksametasonia ottamisen jälkeen (määritetään veren kortisoliarvolla > 120 nmol/l klo 8.00).

Tutkimuksen ajan aiemmin määrätty psykotrooppinen hoito (ennen vastaanottoa) säilyy ennallaan.

Tämä on alustava pilottitutkimus. Ensisijainen tarkoitus on arvioida mahdollisuutta saada normalisoitu biologinen vaste deksametasonin estotestiin lisäämällä lyhytaikainen metyraponihoito masennuslääkehoitoon.

Toissijaisia ​​tarkoituksia ovat:

Sen määrittämiseksi, liittyykö tähän vaikutukseen kliininen masennuksen paraneminen, joka määritellään riittävällä laskulla Hamiltonin masennusasteikolla 17 (pisteet alle 18).

Sen määrittämiseksi, jatkuuko tällainen vaikutus etäisyyden (1 kuukauden) etäisyydellä Metyraponen ottamisesta muuttamatta alkuperäistä psykotrooppista hoitoa.

Jos vaikutusta korostetaan, voitaisiin ehdottaa uusia tutkimusprotokollia, erityisesti kontrolloituja tutkimuksia lumelääkkeeseen verrattuna.

Tutkimus tehdään sairaalaympäristössä hyvän kliinisen käytännön mukaisesti. Se sisältää:

Esivalintakäynti (sairaalahoidon alussa), joka sisältää kliinisen tutkimuksen (somaattinen ja psykiatrinen), rutiininomaiset biologiset tutkimukset, lääketieteellisen ja leikkaushistorian tarkastelu sekä aikaisemmat ja nykyiset hoidot.

Hypotalamus-aivolisäke-akselin arviointi dynaamisella deksametasonin estotestillä, tulosten tulkinta ja lääkärin ilmoittaminen potilaalle.

Inkluusiokäynti, joka sisältää sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien tarkistamisen ja tutkimuksen esittelyn potilaalle suostumuksella (päivä 0).

Hoito Metyraponilla 1 gramma päivässä jaettuna neljään 250 mg:n annokseen: aamulla klo 8.00, keskipäivällä (12.00), illalla klo 18.00 ja klo 22.00. Tämä hallintomalli valittiin, koska se on jo julkaistu kirjallisuudessa vastaavassa yhteydessä. Hoito annetaan 4 viikon ajan ilman keskeytyksiä ja johdonmukaisen annosteluohjelman mukaisesti (päivä 2 - päivä 29).

Kolme hypotalamus-aivolisäke-akselin arviointia deksametasonin estotestillä (vastaavasti päivänä 17, päivänä 29 ja päivänä 60), tulosten tulkinta ja lääkärin ilmoittaminen potilaalle. Päivän 29 arviointi on ainoa mitta, jota käytetään ensisijaiseen tulokseen.

Viimeinen opintokäynti, joka sisältää psykiatrinen kliinisen tutkimuksen. Päätös jatkaa tai muuttaa psykotrooppista hoitoa riippuu havaitusta kliinisestä tilanteesta.