Efeitos da adição de metirapona à terapia antidepressiva na depressão com teste de supressão com dexametasona Não-supressão.

A depressão é hoje um problema de saúde pública, afetando 300 bilhões de pessoas no mundo, é a principal causa de incapacidade de acordo com a Organização Mundial da Saúde e 800.000 pessoas morrem a cada ano por suicídio. Apesar da descoberta de tratamentos específicos e eficazes, recomendados pelas principais diretrizes, a primeira prescrição de antidepressivo, Inibidor Específico da Recaptação de Serotonina (ISRS) ou Inibidores da Recaptação de Serotonina e Norepinefrina (IRSN), está associada a remissão em apenas 35 a 45%. O uso de estratégias de troca em caso de não resposta e o fato de o número de moléculas antidepressivas estagnar de algumas décadas levam os pacientes a doenças refratárias e cuidados pesados ​​como o uso de moléculas estabilizadoras de humor, terapia eletroconvulsiva ou estimulação magnética transcraniana repetitiva. Para evitar o escalonamento terapêutico e limitar as consequências colaterais parece ser fundamental entender a fisiopatologia de cada paciente e propor um tratamento adequado frente aos primeiros sinais de resistência.

A hipótese de uma ligação entre depressão e disfunção do eixo hipotálamo-hipofisário (HPA) é agora experimentada. Desde uma primeira descrição em 1949, esta ligação tornou o HPA um dos eixos hormonais mais investigados na depressão.

Muitos estudos demonstraram variações quantitativas do cortisol circulante em situações de depressão, incluindo aumento da concentração basal de cortisol no sangue ou hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), um ritmo achatado de secreção diurna, um nadir precoce e desaparecimento do pico de secreção matinal. Além disso, observou-se um ritmo anárquico e um aumento da amplitude dos picos de secreção. Além disso, há um desempenho de feedback negativo atenuado do cortisol sanguíneo na liberação de ACTH e cortisol. Esta atenuação parece ser consequência de um embotamento da sensibilidade das células hipotalâmicas e seus Receptores de Glicocorticóides tipo 2 (GR2). Essa nitidez parece ser consequência de fatores genéticos e epigenéticos, incluindo comportamentos maternos, mas também estado inflamatório com ativação de citocinas e anormalidades no processo de reciclagem de GR2, com persistência de receptores alterados.

Na verdade, parece que esses fenômenos estão incluídos em um desvio da ação do cortisol. A partir de uma função de gestão do stress agudo, com exposições de curta duração, o cortisol passa a ser um dos factores que aumentam uma carga alostática, ou resultante deste aumento, mantendo um estado permanente de stress, um atraso inercial à adaptação e facilitando o aparecimento de transtornos psiquiátricos transtornos.

Essa falta de função pode ser estimada pelo Teste de Supressão com Dexametasona (DST) que, por tentativa de estimulação de mecanismos de feedback por Dexametasona (que tem propriedades semelhantes ao cortisol), pode mostrar uma população não supressora com embotamento HPA. Se esta característica biológica não for um marcador biológico de depressão, devido à falta de especificidade e sensibilidade, está notavelmente associada a um desfecho ruim e a maiores riscos de comportamentos suicidas e resistência farmacológica.

Muitos estudos têm explorado possibilidades de ação sobre o HPA para tratar a depressão ou melhorar a terapêutica antidepressiva específica, com resultados inconstantes. Uma das moléculas mais promissoras parece ser a Metirapona, um inibidor reversível da enzima 11ß-hidroxilase que transforma desoxicorticosterona e 11desoxicortisol em respectivamente corticosterona e cortisol. Existem vários estudos abertos que visam explorar a possibilidade de um efeito da combinação entre Metirapona e moléculas antidepressivas. Isso levou a dois estudos randomizados duplo-cegos controlados versus placebo cujas conclusões são divergentes: se o estudo de Jahn et al. demonstraram melhora significativa da resposta clínica, pela associação de ISRS com Metirapona, o estudo Antiglucocorticoid Augmentation of Antidepressants in Depression (ADD) concluiu que essa melhora não é significativa na prática clínica de rotina.

Estas conclusões e a sua heterogeneidade levam a pensar que existe uma subpopulação que poderá responder melhor a este tipo de associação. Os conhecimentos fisiopatológicos e as observações preliminares na população não supressora de DST através da utilização de terapêuticas anti-glucocorticóides permitem considerar possível que uma subpopulação responsiva possa ser definida pela característica "não supressora de DST".

Trata-se de um estudo multicêntrico, aberto em 14 pacientes, homens e mulheres, com idade entre 18 e 60 anos, internados após episódio depressivo caracterizado, com alteração da resposta do eixo hipotálamo-hipófise ao teste de restrição de Dexametasona e resistente a um tratamento antidepressivo proposto na medicina de cuidados primários. O principal centro investigador será o Rouffach Hospital Centre, o centro co-investigador será o Strasbourg University Hospital (Hôpitaux Civils de Strasbourg).

Os pacientes elegíveis para o estudo apresentarão:

Um episódio depressivo caracterizado definido de acordo com os critérios da Classificação Internacional de Doenças versão 10 (CID-10).

Sintomatologia persistente apesar do tratamento com um inibidor seletivo da recaptação da serotonina ou um inibidor bem conduzido da recaptação da serotonina e norepinefrina (pontuação de inclusão >18 na Escala de Depressão de Hamilton 17 itens).

Uma alteração da resposta hipotálamo-hipofisária ao Teste de Supressão de Dexametasona (DST) definida por uma não supressão da produção de cortisol após tomar 1mg de Dexametasona (definida por um cortisol no sangue>120nmol/L às 8h).

Durante a duração do estudo, o tratamento psicotrópico previamente prescrito (antes da admissão) permanecerá inalterado.

Este é um estudo piloto exploratório. O objetivo principal é avaliar a possibilidade de obter uma resposta biológica normalizada ao Teste de Supressão com Dexametasona pela adição de terapia de curta duração com Metirapona à terapia antidepressiva.

As finalidades secundárias são:

Determinar se esse efeito é acompanhado por uma melhora clínica na depressão definida por uma diminuição suficiente nos 17 itens da Escala de Depressão de Hamilton (pontuação abaixo de 18).

Determinar se tal efeito persiste à distância (1 mês) de tomar Metirapona sem modificar o tratamento psicotrópico inicial.

No caso de destaque de um efeito, novos protocolos de estudo, em particular estudos controlados versus placebo, podem ser propostos.

O estudo será conduzido em ambiente hospitalar e de acordo com as boas práticas clínicas. Incluirá:

Uma visita de pré-seleção (no início do internamento) incluindo um exame clínico (somático e psiquiátrico), exames biológicos de rotina, revisão da história médica e cirúrgica e tratamentos anteriores e atuais.

Uma avaliação do eixo hipotálamo-hipofisário por um teste dinâmico de supressão de dexametasona, a interpretação dos resultados e seu anúncio ao paciente por um médico.

Uma visita de inclusão incluindo verificação dos critérios de inclusão e exclusão e apresentação do estudo ao paciente com consentimento (Dia 0).

Tratamento com Metirapona 1 grama por dia dividido em quatro doses de 250mg: de manhã às 8h, ao meio-dia (12h), à noite às 18h e às 22h. Esse esquema de administração foi escolhido por já ter sido publicado na literatura em contexto semelhante. O tratamento será administrado por 4 semanas sem interrupção e em um cronograma de dosagem consistente (Dia 2-Dia 29).

Três avaliações do eixo hipotálamo-hipofisário por um Teste de Supressão com Dexametasona (respectivamente no Dia 17, Dia 29 e Dia 60), interpretação dos resultados e sua comunicação ao paciente por um médico. A avaliação do dia 29 é a única medida usada para o resultado primário.

Uma visita de estudo final, incluindo um exame clínico psiquiátrico. A decisão de continuar ou modificar o tratamento psicotrópico dependerá da situação clínica observada.